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医院感染在血液系统疾病中发生率较高，是血液病患者最常见的死亡原因之一[1-2]。中国医学科学院血液病医院（以下简称“我院”）为一家血液病专科医院，肺炎克雷伯菌是我院临床分离率较高的G-条件致病菌，该菌常可引起重症肺炎及泌尿道感染、胆道感染、败血症等严重的肺外感染[3-4]。研究显示，细菌耐药性除与细菌和药物自身的特点相关外，可能还与抗菌药物的用量相关[5-9]。本研究对我院2013年1月～2017年12月的肺炎克雷伯菌耐药率及抗菌药物使用强度（antibiotics use density，AUD）进行相关性分析，以期为临床合理选择抗菌药物提供依据。

1　资料与方法

1.1　细菌耐药监测资料

由本院临床检测中心微生物室提供2013年1月～2017年12月我院住院患者中分离肺炎克雷伯菌的耐药监测数据，统计时间间隔以半年为1个计量单位。标本来源于上呼吸道、下呼吸道、血液、粪便、尿液和肛周拭子等，去除同一患者重复菌株。按《全国临床检验操作规程》进行分离培养，采用VITEK-2Compact微生物自动分析仪（法国生物梅里埃公司生产）进行细菌鉴定及药敏试验，药敏结果根据CLSI标准进行判定。质控菌株为大肠埃希菌ATCC 25922。细菌耐药结果采用WHONT 5.6软件进行统计分析。

1.2　抗菌药物使用强度监测资料

2013年1月～2017年12月抗菌药物使用量源自我院HIS系统数据库，与细菌耐药监测一致，统计时间间隔以半年为1个计量单位。采用Excel软件进行数据计算和汇总分析。AUD以平均每日每百张床位所消耗抗菌药物的限定日剂量（DDD）数（即DDD/100人天）表示，具体计算方法如下。AUD=用药频度（DDDs）×100/同期收治患者总人天数。DDDs=药品总消耗量（g）/DDD，DDD 依据世界卫生组织（WHO）推荐的抗菌药物DDD和《新编药物学》（第17版）规定的成人常规治疗剂量确定。同期收治患者总人天数=该时间段内的出院患者数×同期平均住院日。某类抗菌药物的AUD为本院该类所有抗菌药物的AUD总和。

1.3　统计学方法

采用SPSS 18.0软件进行耐药率与AUD的相关性分析，采用Spearman相关法计算肺炎克雷伯菌对每种抗菌药物的耐药率及其与各类抗菌药物AUD值的相关性，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　细菌耐药情况

2013年1月～2017年12月从我院住院患者中共检出肺炎克雷伯菌10 171株，平均年检出2034株。肺炎克雷伯菌的检出率始终居G-第2位，仅次于大肠埃希菌。各年肺炎克雷伯菌总检出率总体趋势平稳，但每年下半年肺炎克雷伯菌的检出率均高于上半年。肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率监测结果见表1。

表1　2013年1月～2017年12月肺炎克雷伯菌对各种抗菌药物的耐药率（%）

2.2　各类抗菌药物AUD统计

统计2013年1月～2017年12月我院治疗肺炎克雷伯菌常用的各类抗菌药物AUD，包括第二代头孢菌素、第三代头孢菌素、第四代头孢菌素、含β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂、碳青霉烯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类和甘氨酰环素类（本类仅替加环素），结果见表2。

2.3　细菌耐药率与各类药物AUD的相关性分析

经Spearman相关性分析，肺炎克雷伯菌对抗菌药物的耐药率与各类抗菌药物AUD的相关性分析结果见表3。肺炎克雷伯菌对头孢吡肟的耐药率与第四代头孢菌素类药物的AUD成正相关（r=0.784，P＜0.01），对美罗培南的耐药率与碳青霉烯类药物的AUD成正相关（r=0.894，P＜0.01）。对其他药物的耐药率与该类药物AUD无相关性。除此之外，第四代头孢菌素类药物、碳青霉烯类药物和替加环素分别与多种非本类别抗菌药物的肺炎克雷伯菌耐药率成正相关（P＜0.05）。第二代、三代头孢菌素类药物和含β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂分别与多种非本类别抗菌药物的肺炎克雷伯菌耐药率成负相关（P＜0.05）。

表2　2013年1月～2017年12月住院患者的抗菌药物AUD

表3　2013年1月～2017年12月肺炎克雷伯菌对各种抗菌药物的耐药率与各类抗菌药物AUD的相关性

“*”表示肺炎克雷伯菌的耐药率与抗菌药物AUD成显著正相关，P＜0.05

3　讨论

本研究考察了我院肺炎克雷伯菌的耐药率与各类抗菌药物AUD的相关性，以有利于从宏观上指导抗菌药物合理使用。由于受政策、药品供应及临床细菌耐药情况等多种因素影响，医院应用抗菌药物的具体品种及其用量常常会有调整，因此采用具体某种抗菌药物的AUD与细菌耐药性的相关性进行研究，结果可能发生偏差[10]。已有研究报道，细菌对某种抗菌药物的耐药性可能与该类药物的使用强度相关[6，10-12]。另外，也有研究报道，某类抗菌药物的使用强度还可能与细菌对其他种类抗菌药物的耐药性相关[4，13-15]。因此，为避免具体某种抗菌药物使用情况不稳定引起的偏差，并充分考虑交叉耐药性的因素，本研究将各类抗菌药物AUD与肺炎克雷伯菌对不同品种抗菌药物耐药率的相关性进行了研究。

血液病患者多存在不同程度的免疫功能低下，加之化疗导致的骨髓抑制及中性粒细胞缺乏，易发生严重感染，临床上对于碳青霉烯类药物、替加环素和其他特殊管理级抗菌药物使用比较广泛。自2015年起，我院肺炎克雷伯菌对头孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦、美罗培南、亚胺培南和环丙沙星的耐药率呈逐年缓慢上升趋势，但与同期CHINET细菌耐药监测数据[16-18]相比，我院肺炎克雷伯菌对各种抗菌药物耐药率仍明显低于监测网平均水平。本研究结果显示，肺炎克雷伯菌对头孢吡肟的耐药率与第四代头孢类药物的AUD成正相关，对美罗培南的耐药率与碳青霉烯类药物的AUD成正相关。不仅如此，值得注意的是，还发现第四代头孢菌素、碳青霉烯类和替加环素AUD与肺炎克雷伯菌对多种非本类别抗菌药物的耐药率成正相关，这提示对于血液病合并肺炎克雷伯菌感染患者，应慎重选用第四代头孢菌素类药物、碳青霉烯类药物和替加环素，以避免多重耐药菌的产生。根据本研究结果，第二代、第三代头孢菌素类药物和含β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂分别与多种非本类别抗菌药物的肺炎克雷伯菌耐药率成负相关，这与徐小芳等[4]曾报道的结果基本一致，提示推荐临床在治疗肺炎克雷伯菌感染时，可首先考虑使用上述药物。

本研究仅针对全院整体水平的肺炎克雷伯菌耐药性与抗菌药物使用情况进行分析，而抗菌药物与细菌耐药水平之间的相关性受多种因素影响，今后仍有必要对各科室的具体情况深入研究，以探究两者的因果关系。医院获得性感染病原菌的耐药性发展是抗菌药物选择性压力、耐药基因水平传播和耐药克隆菌株传播共同作用的结果[18]。临床在选择抗菌药物时，应严格掌握抗菌药物的用药指征，结合药敏试验结果、患者基础病情、高危因素、当地的细菌流行病学特点，并引入抗菌药物的药效学/药动学（PK/PD）、细菌防突变浓度（mutant prevention concentration，MPC）等理论选择合理的给药方案[19-20]，以延缓细菌耐药性的发展和有效治疗耐药菌引起的感染。

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