乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）感染引起的以肝脏炎症为主要表现，并可引起多器官损害的血源传播性疾病。婴幼儿期急性感染HBV有20%～30%可发展为慢性乙型病毒性肝炎（CHB），甚至导致肝功能衰竭、肝硬化和肝脏恶性肿瘤。研究显示HBV-DNA越高，发生乙肝后肝硬化的危险性也将越高[1]。现全球约20亿人既往曾感染或目前为HBV感染患者，其中慢性HBV感染者约有2.4亿人，而这些HBV感染患者中每年约65万人死于由HBV感染导致的肝功能衰竭、肝硬化以及原发性肝癌[2]。我国HBV感染患者基数大，为实现2020年乙肝防控目标，即普通人群乙肝表面抗原（HBsAg）携带率要降至6%以下，30岁以下人群降至2%以下，从而达到低流行国家水平，因此慢性乙型病毒性肝炎患者的抗病毒治疗仍是目前我国需要重视的问题。目前临床上批准用于治疗慢性乙型病毒性肝炎的药物有聚乙二醇干扰素-α2a及核苷（酸）类似物两大类。干扰素疗程固定、无耐药发生，但因价格高、副作用大、需针剂注射以及患者依从性差等原因，较少应用于临床。核苷（酸）类似物因价格便宜、口服方便、高效、副作用小以及疗效显著等优势，更多应用于临床工作中。目前常用并被批准用于抗HBV的核苷（酸）类药物包括拉米夫定（LAM）、替比夫定（LDT）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）。

替诺福韦酯（TenofovirDisoproxilFumarate），又称富马酸替诺福韦二吡呋酯，属于核苷类新药，于2008年在美国获批用于治疗慢性乙型肝炎，2014年正式在我国上市用于慢性乙型肝炎的治疗，本文就替诺福韦酯的肾损害进行综述如下。

TDF治疗剂量为300 mg/d，口服易于被肠道吸收，吸收后水解为替诺福韦，活性代谢产物为替诺福韦二磷酸，是一种无核苷酸类逆转录酶抑制剂，其机制为通过竞争天然脱氧核糖底物及通过整合到DNA链终止延长而抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）及乙型肝炎病毒（HBV）复制。空腹口服TDF的生物利用度为25%，高脂饮食可略增加TDF生物利用度[3]。TDF适用于治疗慢性乙肝成人和≥12岁的儿童患者。TDF在我国批准上市时间较短，临床中应用的病例数据有限，但国外大量的临床实验数据表明TDF较其他核苷（酸）类药物有较强的抗HBV疗效以及低耐药率,目前暂无相关文献报导出现替诺福韦酯耐药事件，一项长期（240～288周）应用TDF单药抗病毒的研究显示，所有病例均未出现HBV基因型和表型分析有TDF耐药的证据[4]。

TDF与ADV结构相似，但肾毒性较小，TDF300mg/d与大剂量 ADF（30mg，每日 1次）疗效相似[5]。 TDF应用于LAM耐药患者中耐受性好，能改善患者病毒学、血清学及组织学。ETV与TDF均有强效、低耐药的特点，但拉米夫定、恩替卡韦及替比夫定之间存在交叉耐药位点，如果拉米夫定耐药后，不适合换用ETV，而在LAM、ADV及ETV耐药后，更换TDF抗病毒治疗仍有效。葛瑛等[6]对57例LAM初治失败后应用LAM联合ADV方案病毒学应答不佳的慢性乙型肝炎患者，改用TDF（300mg，每日1次）挽救方案，其效果较采用ETV（1 mg，每日1次）更佳，能更好地实现病毒学应答。

研究显示，核苷（酸）类药物经治的CHB患者，单用TDF或联合其他核苷（酸）类药物，不但能早期快速抑制HBV DNA复制，而且ALT复常率高，不良反应少[7]。2017年欧洲肝脏研究协会乙肝病毒感染临床实践指南推荐妊娠期替诺福韦为首选抗乙肝药物[8]，TDF在妊娠期用药的安全等级为B级[9]，已怀孕者如果其HBV DNA水平高于 2×106IU/ml（相当于 107拷贝/ml），建议在妊娠后6个月使用替比夫定或者提诺福韦酯治疗来阻断母婴传播。慢性乙型肝炎妇女妊娠早期（＜12周）应用TDF是比较安全的，不会增加妊娠失败率[10]。根据香港威尔斯亲王医院的Chan HL调查，有学者认为，对ALT水平正常，病毒载量高且HBeAg阳性的慢性HBV感染者，TDF+恩曲他滨联合治疗对病毒的抑制效果优于TDF单药治疗[11]。

在HIV-1感染的妇女，美国疾病控制和预防中心建议，替诺福韦在产后1周妇女的乳汁标本中可被检出，这种暴露对哺乳期婴儿的影响尚未明确，所以母亲如果正在接受TDF治疗，应要求她们不要以母乳喂养婴儿。

在终止核苷（酸）类药物抗乙肝治疗（包括TDF）的HBV感染患者中已有报告发生重度肝炎急性加重的病例，目前存在报告有乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的重度肝肿大现象（其中包括了致死病例）[12]。据报道TDF作为一线治疗的毒副反应发生率为21.9%[13]，胃肠道症状是TDF常见的副作用[14]，发生率为11%，可表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀。其次也有代谢紊乱（低磷、低钙、乳酸性酸中毒）、呼吸困难、皮疹、肌肉骨骼及结缔组织病、肝脏损害（脂肪肝、转氨酶升高）等，在TDF的副作用中，临床最受关注的是肾脏损害及其引起的相关毒副作用。

TDF主要通过肾小球滤过和肾小管分泌联合作用并通过肾脏排泄，经人体吸收后70%～80%药物以原型经肾小球滤过，最后经肾近曲小管主动分泌后通过尿液排出体外，TDF在近端小管的肾毒性，可呈浓度依赖性。TDF肾毒性机制尚不完全明确，目前有两种观点。①肾毒性与线粒体活性受抑相关。目前已知线粒体的氧化磷酸化和能量代谢需nDNA及mtDNA编码蛋白参与。有实验研究显示，TDF在肾小管蓄积可直接损伤肾小管线粒体，可抑制 DNA聚合酶γ（polγ）活性，从而引起线粒体mt DNA水平下降，影响nDNA和mtDNA编码蛋白质合成，进而使线粒体DNA含量减少，影响氧化磷酸化过程，导致细胞内环境紊乱，使近曲小管重吸和分泌功能下降，最终导致肾小管功能障碍和肾小管上皮细胞广泛水肿、坏死及空泡形成[15-16]。此损害机制仍有待进一步阐明。②肾毒性与药物动力学作用相关。目前有动物及人体实验表明[17]，人体血药浓度＞160 ng/mL易引起肾损伤，而血药浓度由给药剂量、分布容积及肾脏排泄情况等综合影响，这些药动学因素均可影响TDF的肾毒性。TDF肾损害可继发骨损害，长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生，应用替诺福韦酯过程中致肾损害中存在某些特殊危险因素，包括用药前有肾功能不全、服药时间长、体重低，另外同时服用可增加替诺福韦酯血药浓度的药物，如丙磺舒、阿昔洛韦、利托那韦等药物与TDF转运相关的MRP-4、MRP-2等转运蛋白相互作用，导致TDF内流增加、外流减少，引起细胞内聚集，增加了肾毒性[18]，与引起TDF相互作用的药物（如去羟基酐）联合用药时，其相互作用机制尚未明确，较高的去羟基酐浓度可引起胰腺炎和神经病变等不良反应，以及合并其他可引起肾功能损害的基础疾病，TDF的应用均可加重其损伤。

近年来，研究观察TDF可引起肾毒性相关的不良反应，对于TDF对肾脏的损害包括肾功能不全、肌酐水平升高、低磷血症、Fanconi综合征以及肾功能衰竭等，一部分学者研究表明在一定剂量用药范围内，其肾脏毒性反应不显著，且调整用药或停药后可改善。Herlitz等[19]的随访研究显示急性肾损伤患者TDF停药（20±26）个月后，大约50%患者肾功能恢复至基线水平，其他患者肾功能部分恢复，血肌酐（SCr）平均峰值从（5.6±3.8）mg/dl下降到（1.5±0.3）mg/dl，仅 1 例需透析4个月。同时国外研究显示[20]，TDF相关肾损伤呈剂量依赖性，剂量越大，对肾脏损害的概率越高，既往有肾功能不全患者服用TDF后可导致肾损伤概率明显增加。另外，儿童、老年人及低体质量患者服用TDF后较易引发肾损伤。有报道替诺福韦酯与非甾体抗炎药联用可引起不可逆肾损害[21]。有研究显示TDF对AIDS的抗病毒治疗中，引起肾脏功能损伤，增加了尿素氮异常的发生率，而与肌酐、尿酸比较差异无统计学意义[22]。另外，替诺福韦酯对乙型肝炎患者血清成纤维细胞生长因子-23（FGF-23）、β2-微球蛋白（β2-MG）、胱抑素-C（Cys-C）及视黄醇结合蛋白（RBP）水平均具有升高作用，并且在FGF-23、β2-MG、Cys-C及RBP指标异常的患者，其尿素氮（BUN）偏高，肌酐（Ccr）、肾小球率过滤（GFR）及无机磷（P）偏低。通过上述指标的检测，有助于预防或减少肾功能不全和低磷性骨病的发生，指导替诺福韦酯治疗方案的调整[23]。

在应用TDF抗感染治疗中，临床上肾功能损害表现为Fanconi综合征，间质性肾炎和急性肾衰竭。最常见的表现为恶心、呕吐、腹泻等反应。服药期间出现肾功能受损时，其尿液特点包括：低分子蛋白（如β2-MG）增加，蛋白尿、尿酸、尿葡萄糖、尿氨基酸升高，尿磷酸盐重吸收异常等。此外，还常见伴有血尿酸、血β2-MG升高，血磷降低，血清碳酸氢盐减少。与线粒体毒性相关的临床表现包括，乳酸中毒、肝性脂肪变性、急性胰腺炎、肾近曲小管紊乱、周围神经病变及心肌病等[24]，另外有报道TDF可引起肾性尿崩症[25]。

Fanconi综合征又称多发性肾小管功能障碍综合征，可表现为肾性糖尿、氨基酸尿、高钙尿症、低磷血症、低尿酸血症、低钾血症、低钙血症等代谢紊乱，以及不同程度血肌酐升高和肌酐清除率下降，可并发骨骼异常及尿崩症等。临床诊断需满足肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿3项指标。

间质性肾炎又称肾小管间质性肾炎，是一种急性肾衰竭综合征，主要影响肾小管及间质组织。急性小管间质性肾炎表现各异，但典型表现是暂时性的与用药或感染有关的急性肾衰伴或不伴有少尿。此类肾损伤患者多见于有基础疾病以及自身体质虚弱者，临床中出现少尿或无尿，SCr快速升高，GFR和肌酐清除率进行性下降，水、电解质及酸碱平衡紊乱等表现时需警惕出现肾功能衰竭，并尽早行血液透析治疗。临床中半数以上肾衰竭患者伴有Fanconi综合征。但并发肾衰竭病例少，大部分患者可在调整用药剂量或停药后肾损害表现缓解。

在应用TDF期间定期检测肾功能指标如BUN、Ccr、GFR、血无机磷、尿酸、以及尿 β2-MG、尿蛋白等实验室指标，早期发现肾功能尤其是肾小管功能损害，及时调整用药，有助于预防或减少TDF相关肾功能损害及其导致的代谢性疾病。我国2015年慢乙肝抗病毒指南，建议服用TDF的患者应每3～6个月复查肾功能，并检测尿素氮、血磷及肌酐等相关实验室检查。对低磷血症患者应给予适当的补磷治疗，并避免同时应用可引起肾毒性的药物，如两性霉素、膦甲酸钠、庆大霉素或环孢素等。肌酐清除率＜50ml/min、血药浓度过高以及与利托那韦、去羟肌苷联合治疗的患者应调整替诺福韦的给药剂量。肾衰竭患者可行透析治疗，迅速降低替诺福韦血药浓度。

综上所述，TDF可用于慢性乙型肝炎抗病毒初治以及拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦治疗不能获得充分病毒学应答或出现相关耐药变异患者的挽救治疗，目前无临床及实验室数据报道替诺福韦酯耐药事件。TDF可快速强效抑制HBV复制并且具有高耐药基因屏障，被2017欧肝指南推荐为慢性乙型肝炎治疗的一线药物。因此，随着TDF在我国抗HBV感染患者中展开大量应用，TDF在一段时期内仍是HBV感染患者治疗的最主要的有效用药之一。替诺福韦酯的肾脏损害，以肾小管损害为主要表现。虽然较ADV少见，但临床用药中为避免引起肾功能损害及其进一步发展，应做到定期检测肾小管功能的相关指标，早期发现其毒性并进行调整治疗以避免造成肾小管不可逆损害及其引起的一系列肾脏损伤。

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