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泊洛沙姆 407（poloxamer 407，P407）是一种非离子型表面活性剂，具有独特的反向热凝胶性质、安全性高等特点，具有良好的应用前景和重要的经济价值，作为辅料已被广泛应用于食品加工和制药行业，已被美国及英国药典收录[1]。进一步深化对P407的研究，将对食品工业和制药工业的发展具有重要的促进作用。为此，本文拟对P407的作用和应用研究进展进行文献分析，期望可为P407的未来运用和科学研究提供一些新的思路和探索方向。

1 泊洛沙姆407的结构与理化性质

20世纪50年代末，泊洛沙姆（poloxamer）由美国巴斯夫（Baden Aniline and Soda Factory，BASF）公司首次合成（商品名：普朗尼克，Pluronic）。P407是泊洛沙姆系列中被研究最为广泛的一类，由约70%氧化乙烯（ethylene oxide，EO）和 30%氧化丙烯（propylene oxide，PO）聚合而成的非离子型三嵌段共聚物（EOa-POb-EOa），具有独特的聚氧丙烯（polypropylene oxide，PPO）疏水内核和聚氧乙烯（polyethylene oxide，PEO）

亲水外壳结构。高浓度（20%~30%）P407水溶液具有特殊的反向热胶凝性质，即在低温（4~5℃）下溶液呈溶胶状，而当温度升高（体温）即转变成凝胶状态，将其冷却又可回复至溶胶状[2]。P407的临界胶束浓度（critical micelle concentration，CMC）和临界胶束温度（critical micelle temperature，CMT）与聚合物中 PPO的含量成负相关。此外，水溶性P407还能够增加一些难溶性药物的溶解度，在体内可被生物降解，对机体毒性小、刺激性低[3-4]。

2 泊洛沙姆407的作用及其机制

2.1 作用

2.1.1 缓释作用使用P407溶液配制的药物，能在体内迅速形成凝胶并黏附于患部，从而发挥其缓释药物的作用，实现延长药物滞留与作用时间的目的[5-7]。体外实验研究结果提示：不同浓度（15%、20%和25%）的P407包埋0.5%噻吗心安，噻吗心安的释放速率与P407 的浓度成负相关（15%：P407=868 μg/min，20%：P407=810 μg/min，25%：P407=726 μg/min），即 P407浓度增加，药物释放阻力也增加，25%P407的药物缓释效果最佳（＞4 h）[8]。 Barichello 等[9]以不同浓度（20%和 30%）和不同 pH 值（4.0，5.5和 7.0）的 P407为基质，观察胰岛素的缓释效果。由表1可见，30%P407对药物的缓释作用更佳，而pH值为7.0则有利于药物的释放。

表1 P407浓度和pH值对胰岛素释放率的影响（%，

±s）

2.1.2 靶向作用低温下，P407以液态的形式存在，易于制成滴剂或注射剂[10-11]；常温下，其在给药部位又能快速形成凝胶，具有缓释药物的特点，使其适用于靶向给药[12]；尤其是在肿瘤的靶向注射治疗[13]上具有一定的优势。Ryu等[14]使用15%P407和15%P188制备含2%心得安的温敏型液体栓剂，直肠给药SD雄鼠；4 h后，栓剂在直肠内的位移1~5 cm；在添加0.6%海藻酸钠（粘附剂）后，该温敏型液体栓剂的粘附作用更强，心得安的生物利用度从口服时的13.4%提高到84.7%。

2.1.3 提升血浆三酰甘油和胆固醇浓度的作用 P407对血脂的调控具有时间和浓度依赖性，主要以三酰甘油（triglyceride，TG）异常升高为主、胆固醇（cholesterol，CH）异常升高为辅[15]。 Johnston 等[16]用 Wistar大鼠腹腔注射300 mg/kg P407，结果显示：给药后血TG水平持续增高，24 h 后 TG 浓度由（84±10）mg/dl增高至（3175±3229）mg/dl，给药后 2~4 h 血浆中 TG 堆积速率最快（平均速率为 5.74 mg/（dl·min），24 h 后 TG浓度达到峰值，为初始浓度的37倍之多，脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）的活性亦降低了 95%。

2.2 机制

2.2.1 缓释和靶向作用机制 P407进入机体后，体温条件下PPO发生脱水聚合反应，原本相对独立的胶束之间相互缠结和堆砌，形成致密有序的三维网格结构，将药物紧紧包裹于内核之中；同时，PEO外壳迅速形成致密的网络结构，在体内迅速胶凝并黏附于给药部位，从而延缓药物释放，提高用药部位的药物浓度及其生物利用度[17]，因此，P407的缓释机制可能与水通道的数量和容积减少、使得凝胶结构内胶束的数目和尺寸增加有关[18]。

此外，P407的靶向作用主要依赖于其与黏膜表面黏蛋白层的交联作用[19]。P407表面有很多的亲水基团（如羧基，羟基等），这些亲水基团可以与黏膜表层产生静电作用和疏水作用，其中，氢键发挥着最重要的作用；同时，随着P407浓度的增加，凝胶与黏膜表面的交联作用也增强，从而加强其位置的稳定性[19]，所以，P407的靶向作用机制与黏膜和P407之间的共价力作用密切相关。

2.2.2 升高血脂浓度作用机制 P407能激活肝内羟甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA）还原酶（胆固醇合成过程中的限速酶）的活性[20]；同时，上调卵磷脂胆固醇酰基转移酶（lecithin cholesterol acyltransferase，LCAT——催化胆固醇酯合成的关键酶）的表达。此外，长期使用P407还会抑制胆固醇7α羟化酶（Cholesterol 7α-hydroxylase，C7αH）的释放，因此，调控 HMG-CoA、LCAT 和C7αH的活性或释放，可能是P407升高血胆固醇浓度的机制。

研究发现，P407能够抑制LPL的释放（P407浓度＞350 μmol/L时，可完全抑制 LPL的释放）；而 LPL是催化三酰甘油水解的关键步骤酶，抑制LPL，必将导致三酰甘油水解率减慢，从而诱发血浆三酰甘油水平升高[16]。

3 P407的应用

3.1 行瘤内注射治疗

药物行瘤内注射，可在病灶部位形成高浓度，既可增强对肿瘤细胞的杀伤力[21]，又可减少对正常组织的损伤，有助于减轻痛苦、提高患者的生活质量。Saxena等[22]进行的体外实验研究结果也显示，与未被包裹的藤磺酸相比较，以P407/聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）混合胶束为载体的藤磺酸细胞吸收效果更好，对MCF-7乳腺癌细胞和多耐药性NCI/ADR-RES乳腺癌细胞的毒性分别增加了1.6倍和2.9倍，并且藤磺酸持续释放的时间可长达4 d以上。

可见，P407具有较好的实体肿瘤靶向治疗价值，且毒副作用轻；适用于肿瘤病灶的局部注射治疗，是临床中晚期实体肿瘤的一种有效的治疗手段。

3.2 构建高血脂动物模型

P407腹腔注射能导致啮齿类动物血脂升高，相对于其他如基因敲除、高脂饲养等建高血脂动物模型的方法而言，P407诱导途径具有生物相容性较好，操作方便等优点，是国际上公认的建立高血脂动物模型的有效方法之一。Johnston等[23]通过腹腔注射P407建立了C57BL/6鼠高血脂模型，每3天腹腔注射0.5 g/kg P407，连续处理4个月，结果显示，与生理盐水组比较，P407组血浆TG浓度和血浆CH浓度均显著升高，而且雄鼠的血脂水平显著高于雌鼠。刘泉等[24]使用金黄地鼠建立高血脂模型，首次腹腔注射300 mg/kg P407；随后，每隔 72 h腹腔注射 200 mg/kg P407，连续2次，结果显示，首次腹腔注射P407后，模型组金黄地鼠的血清TG和CH浓度显著升高，峰值分别出现在注射P407后的24、48 h，浓度分别为600、150 mg/dl左右，明显高于正常对照组水平（TG和CH浓度分别约为 150、50 mg/dl），因此，腹腔注射 P407 是构建鼠类高血脂模型的一种好方法。

3.3 冠状动脉暂时性栓剂

临床上行冠状动脉旁路移植术（off pump coronary artery bypass，OPCAB）时使用的冠状动脉闭塞工具（如止血钳，弹力止血带等），常会损伤血管内皮细胞[25]，因此寻找新型栓剂材料以降低损伤显得十分必要。近年，大量动物实验研究发现，P407作为温敏型凝胶制剂以溶液的形式注射入血管后，随血管形状形成凝胶栓塞，维持长达15 min的止血状态；当血管缝合后，水溶性栓塞会在15 min内自动溶解，不会引起心肌缺血性损伤和冠状动脉结构与功能损伤[26]，具有安全性高、疗效好等优势。基于已有临床前研究结果，P407凝胶血管栓剂开始应用于人体临床血管术中，2007~2009年，法国的1名外科医生对50位患冠状动脉疾病患者进行OPCAB手术时（共99例旁路移植术）[27]，使用P407作为即型凝胶栓剂，结果显示，手术过程中81例血管栓塞效果非常好，缝合部位基本无血溢出，可视化效果好；当P407浓度＜22.5%时，对血管内皮细胞无损伤，因此，P407作为暂时性动脉栓塞在临床应用中具有良好的前景。3.4烧伤及术后防黏连

20世纪70年代初，Schmolka[28]首次报道了将P407原位凝胶应用于烧伤治疗，P407在烧伤部位可迅速胶凝，形成有效的保护屏障。最新研究将P407（22.5%）原位凝胶应用于肝癌微波消融术中，结果发现，P407作为热保护试剂可以很好地隔离病灶周围的重要器官，从而降低高温引起的周围组织热损伤；术后数小时P407即可被排出体外，对机体的肝脏和肾脏无影响，具有使用方便、迁移率低等优点[29]。

4 讨论与展望

现有研究资料表明，P407作为辅料在提高药物的生物利用度、提高药物的靶向作用时间、增强药物耐受性及患者依从性等方面优势明显，具有良好的应用前景。随着P407的广泛应用，人类需要对其安全性的研究给予更多关注。现有研究结果表明，较低浓度、短期使用P407后，其对机体产生的不良反应具有可逆性，不会造成器质性损伤；但高浓度、长期使用P407，将对机体产生较强的毒性，尤其会引起以血浆TG升高为主、CH升高为辅的高脂血症，甚至会导致死亡，因此，在使用含有P407的各种食品和药物时，需注意使用的剂量与时间；对患有肝肾功能障碍[17]、高脂血症等疾病的患者，需慎用富含P407的食品或药品。

由于P407对脂质代谢酶的抑制作用具有可逆性，因此，可以使用P407来诱导或建立血脂异常动物模型，尤其是高TG血症动物病理模型，从而用于研究与高TG血症密切相关的各种疾病，为预防、诊断、治疗有关疾病提供实验和理论依据，为群体性防控高脂血症提供科学理论基础、实验研究证据以及新的思路和途径。

此外，作者认为，在未来的研究中，可通过对P407共聚物进行化学修饰，以增加PEO-PPO-PEO嵌段的生物降解度；或与其他药物辅料（如P188等）联合使用，以改善单独应用P407的缺陷；在降低P407毒性的同时，如何维持稳定的药效，也是一个值得进一步探究的科学问题。通过对上述问题的深入探索，将有助于进一步明确P407的作用、作用机制和安全性，并可为更广泛、安全地应用P407提供新的实验证据和理论基础；新的研究成果也将对食品加工业、制药工业的发展起一定的推动作用。

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