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多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄期妇女常见的内分泌代谢紊乱疾病之一，以高雄激素血症和胰岛素抵抗为主要特征，患有PCOS的妇女发生妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）的风险增高[1]。二甲双胍是2型糖尿病的一线口服降糖药，虽然属于妊娠期B类用药范围，但临床研究显示，妊娠期使用二甲双胍并未对子代生长发育产生不良影响[2-3]。2015年国际妇产科学联盟推荐二甲双胍可作为妊娠期控制血糖安全有效的用药选择[4]。二甲双胍可改善胰岛素抵抗，降低PCOS妇女空腹胰岛素及雄激素水平。利拉鲁肽是胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）受体激动剂的一种，GLP-1受体激动剂主要通过抑制摄食中枢以及延迟胃排空来减少食物摄入，从而起到减轻体重的作用[5-6]。研究显示利拉鲁肽能够减轻肥胖PCOS妇女的体重[7-8]，而且二甲双胍联合低剂量利拉鲁肽可增强肥胖PCOS妇女的减重效果[9]。然而妊娠后继续使用二甲双胍能否降低GDM发病率，现仍有争议[10-11]。

目前大多数研究主要关注PCOS妇女妊娠期间二甲双胍治疗对GDM发病率的影响，忽视了妊娠前二甲双胍的治疗作用以及减重对PCOS的治疗作用。本研究旨在观察妊娠前二甲双胍与GLP-1受体激动剂联合治疗使PCOS妇女减重后妊娠期间继续二甲双胍治疗对其GDM发病率的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年10月～2017年4月就诊于辽宁省人民医院内分泌科的诊断为PCOS的60例初次妊娠妇女，按照妊娠前是否使用利拉鲁肽治疗分为试验组（n=21）和对照组（n=39）。纳入标准：①符合 PCOS 诊断标准[12]且初次妊娠的妇女；②年龄21～34岁，无吸烟史；③25 kg/m2≤体重指数（body mass index，BMI）＜28 kg/m2，腹围＞85 cm；④单胎妊娠。排除标准：肝肾功能异常、妊娠前患有1型或2型糖尿病、垂体功能异常、高泌乳素血症、肾上腺功能异常者。本研究获得院内医学伦理委员会批准，医护人员向所有患者详细讲解了本次实验的目的、方法、意义等，获得了所有孕妇的知情同意。两组妊娠妇女的基线年龄、妊娠周数、BMI、体重及空腹血糖（FPG）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。对照组妇女妊娠前无使用利拉鲁肽病史。试验组妊娠前二甲双胍平均使用时间长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组妊娠妇女一般情况的比较（

±s）

“-”表示“无”

1.2 方法

试验组为利拉鲁肽联合二甲双胍治疗超过6个月的妇女，并且妊娠后继续二甲双胍治疗。利拉鲁肽治疗（诺和诺德公司，生产批号：S20160004）剂量范围为1.2～1.8 mg/d，试验组妇女计划妊娠前停用利拉鲁肽。二甲双胍（中美上海施贵宝制药有限公司，生产批号：H20023370）1500～2000 mg/d，治疗持续到妊娠 36 周或出现药物不良反应，患者不能耐受停药。

对照组为单纯口服二甲双胍治疗的PCOS妊娠妇女，妊娠期间停止二甲双胍治疗。妊娠期间所有发生GDM的妇女根据血糖水平确定是否联合胰岛素治疗控制血糖。

所有研究对象分别在妊娠第 5～12、19、24、32、36周进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）。检测方法：检查前1 d禁食至少8 h，试验前连续3 d正常饮食，次日给予75 g的葡萄糖粉（辽宁省人民医院，批号：140506）口服，抽取空腹静脉血、服糖后1 h和2 h静脉血。

1.3 观察指标及评价标准

75 g OGTT的诊断标准[13]：FPG、餐后1 h葡萄糖（1 h PG）和餐后2 h葡萄糖（2 h PG）3项血糖值应分别＜5.1、10.0、8.5 mmol/L，任何一项血糖值达到或超过上述标准即诊断为GDM。

1.4 统计学分析

采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行分析，计数资料采用χ2检验，以率（%）表示；计量资料采用t检验，以均数±标准差（

±s）表示，以 P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组妊娠前期体重变化情况的比较

两组妊娠妇女出现GDM后根据血糖情况加用胰岛素治疗。试验组在妊娠前的减重率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组妊娠前期体重变化情况的比较（n）

2.2 两组GDM发病率和妊娠并发症情况的比较

试验组的GDM发病率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组的妊娠并发症剖宫产及早产发病率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表3 两组GDM发病率和妊娠并发症情况的比较[n（%）]

2.3 两组妊娠期间体重变化的比较

试验组妊娠妇女第24周、第32周以及第36周的体重分别低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表4 两组妊娠妇女体重变化的比较（kg，

±s）

3 讨论

二甲双胍作为一种胰岛素增敏剂被广泛应用于2型糖尿病的治疗。二甲双胍能够增加组织对胰岛素的敏感性、抑制肝糖合成、增加外周葡萄糖摄取以及降低胰岛素循环浓度而不影响血糖水平。妊娠是与胰岛素抵抗相关的生理过程，正常情况下胰岛素代偿性地增加胰岛素的分泌使血糖维持在正常水平[14]。由于PCOS与GDM具有胰岛素抵抗这一共同的病理生理基础，导致PCOS患者妊娠期易发生GDM。胰岛素抵抗、肥胖、高雄激素血症可能参与PCOS患者发生GDM的病理生理过程。GDM的病理生理与2型糖尿病相似，都伴有胰岛素抵抗增强、肝糖异生增加以及胰岛β细胞功能下降，因此推测二甲双胍能够预防伴有胰岛素抵抗的PCOS妇女发生GDM[15]。本研究结果显示，长期口服二甲双胍的PCOS妇女GDM发病率明显降低而且妊娠期间体重明显低于对照组，这与众多研究结论一致[1,16]。Glueck等[16]的研究是回顾性研究，在证据等级上以及可信度上要低于前瞻性研究，而本研究为前瞻性研究，本研究试验组妊娠妇女二甲双胍治疗时间更长，得出结论证据强度高于其他研究。目前运动和调整生活方式、控制饮食、减轻体重是公认的PCOS伴胰岛素抵抗患者有效的治疗方式。限制能量摄入和减轻体重能明显改善PCOS患者的妊娠率及胰岛素抵抗。利拉鲁肽是GLP-1受体激动剂，目前用于超重2型糖尿病的治疗。基础研究显示，GLP-1受体激动剂能够保护β细胞（减少β细胞细胞凋亡）[14]。临床研究结果显示，利拉鲁肽对非糖尿病肥胖患者改善糖耐量、改善β细胞功能以及减重的效果能够维持2年[17-18]，而且能够减轻肥胖PCOS妇女的体重[7-8]。本研究中，试验组二甲双胍联合GLP-1受体激动剂治疗使PCOS患者体重在妊娠前期及妊娠期间明显降低，可能改善了PCOS患者的胰岛素抵抗[16]，从而降低了GDM发病率。然而关于二甲双胍治疗GDM的研究仍需要更大的样本量以及更完善的方法学来观察其对妊娠妇女及新生儿的近期及远期影响[19-20]。

本研究结果提示，患有PCOS的拟妊娠妇女可延长二甲双胍治疗时间并联合GLP-1受体激动剂治疗以减轻体重而预防妊娠期糖尿病的发生。该研究结果对患有PCOS的拟妊娠妇女在临床治疗上有一定的指导意义，可进行更大样本量的试验获得更高级的治疗证据而指导临床治疗。

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