二甲双胍联合复方丹参滴丸治疗抗精神病药物所致代谢综合征的效果
谢穗峰 喻 俊 钟远惠▲ 徐炳聪 蔡丽莉 高 帅 王 昭广州市民政局精神病院，广东广州 510430
[摘要]目的 初步探讨二甲双胍与复方丹参滴丸单一或联合使用对精神分裂症患者体质量、糖脂代谢等的影响。方法 选取2016年9月～2017年5月在我院住院的120例精神分裂症伴代谢综合征患者，均符合《国际疾病分类（第10版）》（ICD-10）精神分裂症的诊断标准。采用随机数字表法分为二甲双胍联合复方丹参滴丸组（以下简称联合组）、复方丹参滴丸组和二甲双胍组，各40例。于治疗前、治疗3个月、6个月末测定三组的体质量、体重指数（BMI）、空腹血糖、空腹胰岛素、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、载脂蛋白A1、载脂蛋白B、C肽和评定阳性与阴性症状量表（PANSS）和副反应量表（TESS）评分。结果 经6个月治疗后，联合组、复方丹参滴丸组和二甲双胍组的体质量、BMI、空腹血糖、总胆固醇和空腹胰岛素与治疗前比较，均明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。联合组和复方丹参滴丸组的高密度脂蛋白和低密度脂蛋白与治疗前比较，均明显改善，差异有统计学意义（P＜0.05）。联合组的体质量、BMI和空腹胰岛素水平下降的程度最高，其次依次为复方丹参滴丸组、二甲双胍组。三组患者的临床疗效和不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 二甲双胍与复方丹参滴丸单一或联合均能有效和安全地改善抗精神病药物所致精神分裂症患者的体质量增加及代谢紊乱问题，二甲双胍联合复方丹参滴丸的疗效最佳。
[关键词]二甲双胍；复方丹参滴丸；精神分裂症；体质量
精神分裂症是重性精神障碍疾病之一，其发病率约为1%，需长期接受抗精神病药物治疗[1]。抗精神病药物可明显地导致精神分裂症患者体质量增加及糖脂代谢紊乱问题。Curtis等[2]的研究发现，首次发作的精神分裂症患者接受抗精神病药物治疗3个月后，体质量增加≥7%的患者高达75%。体质量增加和糖脂代谢紊乱问题不仅可增加精神分裂症患者罹患心脑血管疾病的风险，而且也降低了患者的服药依从性和生活质量[3-5]。
最近大量的研究发现，二甲双胍或复方丹参滴丸能有效改善抗精神病药物所致体质量增加及糖脂代谢紊乱问题。一项纳入21篇随机对照研究包括1547例精神分裂症患者的meta分析结果显示，二甲双胍能有效地改善精神分裂症的体质量增加和糖脂代谢紊乱问题[6]。谢穗峰等[7]对45例住院女性精神分裂症患者，在接受奥氮平治疗的基础上随机分为复方丹参滴丸治疗组和空白对照组观察12周，复方丹参滴丸能有效地改善奥氮平所致的代谢综合征。但目前尚缺乏二甲双胍与复方丹参滴丸单一或合用的比较研究，故本研究采用随机、单盲对照研究初步探讨二甲双胍联合复方丹参滴丸治疗精神分裂症伴代谢综合征的效果及安全性，旨在为预防和治疗抗精神病药物所致体质量增加、糖脂代谢紊乱提供参考。
1 资料与方法
1.1 一般资料
于2016年9月～2017年5月在广州市民政局精神病院选取120例精神分裂症伴代谢综合征的住院患者。入组标准：（1）符合《国际疾病分类（第10版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）[8]精神分裂症的诊断标准；（2）年龄 18～60岁，性别不限；（3）符合中华医学会糖尿病学分会（Chinese Diabetes Society，CDS）建议的代谢综合征（metabolic syndrome，MS）诊断标准。 ①超重和（或）肥胖：体重指数（body mass index，BMI）≥25 kg/m2；②高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L和（或）2 h血糖≥7.8 mmol/L和（或）确诊糖尿病并治疗者；③高血压：收缩压/舒张压≥140/90 mmHg和（或）已确诊高血压并治疗者；④血脂紊乱：空腹三酰甘油≥1.7 mmol/L和（或）空腹高密度脂蛋白＜0.9 mmol/L（男性），＜1.0 mmol/L（女性）；（5）家属或者患者知情同意。排除标准：①物质滥用者；②妊娠或哺乳期女性；③严重躯体疾病或器官系统的损害；④对二甲双胍、复方丹参滴丸禁忌者；⑤不愿或不能参加临床研究者；⑥30 d内参加过药物试验者。中止和退出标准：①发生严重不良事件或因不良事件要求停药者；②撤回知情同意书者；③入组后出现严重躯体疾病等非药物性原因中断治疗者。符合入选标准者共120例，采用随机数字表法分为二甲双胍联合复方丹参滴丸组（以下简称联合组）、复方丹参滴丸组和二甲双胍组各40例。本研究获得广州市民政局精神病院伦理委员会批准。
本研究共脱落21例：自行退出者9例（联合组4例，复方丹参滴丸组3例，二甲双胍组2例）；出现药物不良反应退出者7例（联合组2例，复方丹参滴丸组2例，二甲双胍组3例）；自行停药者5例（联合组2例，复方丹参滴丸组2例，二甲双胍组1例）。联合组：男性20 例，女性 20 例；年龄 25～48 岁，平均（35.4±8.9）岁；病程 5～15年，平均（7.8±3.5）年；受教育程度 6～17年，平均（11.8±4.3）年。复方丹参滴丸组：男性 20例，女性20 例；年龄 22～48 岁，平均（36.7±8.9）岁；病程 6～15年，平均（7.9±4.0）年；受教育程度 6～17 年，平均（11.9±4.4）年。二甲双胍组：男性19例，女性21例；年龄24～57 岁，平均（36.9±8.8）岁；病程 5～14 年，平均（7.7±3.6）年；受教育程度 5～16 年，平均 10.9±3.9）年。 三组患者的年龄、性别、病程和受教育程度等差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法
联合组予二甲双胍（深圳中联制药厂，批号1411314）0.25 g/次，3次/d，联合复方丹参滴丸10粒/次，3次/d治疗；复方丹参滴丸组予复方丹参滴丸（天津天士力制药股份有限公司，批号 20130420）10粒/次，3次/d；二甲双胍组予二甲双胍0.25 g/次，3次/d。
1.3 评定方法
于基线期、治疗后3个月末和6个月末测量患者的身高、体质量，计算 BMI。 BMI=体质量（kg）/身高（m2），测量患者的空腹血糖、空腹胰岛素、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、载脂蛋白A1、载脂蛋白B和C肽，其具体检测方法，参考相关研究[9]。另外，精神病性症状及安全性由我院两位主治医生使用不良反应量表 （treatment emergent symptom scale，TESS）和阳性与阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）盲法评定，一致性检验的组内相关系数（infraclass correlation coefficient，ICC）为0.86。PANSS评分标准：包括阳性症状、阴性症状及精神病理症状，采用7级计分法（1～7分），分数越高，代表症状越严重。
1.4 统计学方法
所有数据分析均在SPSS 17.0软件操作，采用意向性分析（ITT）对所有经随机化分组，并至少服用1次药物（二甲双瓜或复方丹参滴丸）治疗的受试者进行分析。计量资料采用方差分析和t检验，检验水准（α）=0.05。
2 结果
2.1 三组治疗后各时点与治疗前各指标变化值的比较
与治疗前比较，三组的体质量、BMI、空腹血糖、总胆固醇和空腹胰岛素经6个月治疗后均有明显改善，差异均有统计学意义（P＜0.05）。联合组的三酰甘油、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白经6个月治疗后均有明显改善，差异均有统计学意义（P＜0.05）。复方丹参滴丸组的高密度脂蛋白和低密度脂蛋白经6个月治疗后均有明显改善，差异均有统计学意义（P＜0.05）。与治疗前比较，三组的载脂蛋白A1、载脂蛋白B和C肽经6个月治疗后均无显著改善，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表 1）。
2.2 三组治疗后各时点各指标变化值的比较
治疗结束后，联合组的体质量、BMI和空腹胰岛素水平下降的程度最高，其次依次为复方丹参滴丸组、二甲双胍组。治疗结束后，复方丹参滴丸组和二甲双胍组的空腹血糖和总胆固醇的下降程度均相同，但均明显低于联合组。治疗结束后，联合组和复方丹参滴丸组的高密度脂蛋白升高程度和低密度脂蛋白改善程度相同，但均明显优于二甲双胍组（表2）。
表1 三组治疗后各时点与治疗前各指标变化值的比较（±s）
与本组治疗前比较，aP＜0.05
表2 三组治疗后各时点各指标变化值的比较（±s）
A=联合组，B=复方丹参滴丸组，C=二甲双胍组；经方差分析，“=”指组间比较 P＞0.05；“＞”指组间比较 P＜0.05
2.3 三组临床疗效和不良反应发生率的比较
三组的临床疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1、2。在本项研究的整个研究过程中，120例精神分裂症患者中17例出现恶心/呕吐[联合组7例（17.5%），复方丹参滴丸组6例 （15.0%），二甲双胍组4例（10.0%）]，食欲减退 12 例[联合组 5 例（12.5%），复方丹参滴丸组 5 例（12.5%），二甲双胍组2 例（5.0%）]，口干6例[联合组、复方丹参滴丸组、二甲双胍组各2例（5.0%）]，失眠 4 例[联合组 2 例（5.0%），复方丹参滴丸组 1例（2.5%），二甲双胍组 1例（2.5%）]，便秘 3 例[联合组 2例（5.0%），复方丹参滴丸组 1例（2.5%），二甲双胍组 0 例（0%）]，头痛 3 例[联合组 0 例（0%），复方丹参滴丸组1例（2.5%），二甲双胍组2例（5.0%）]。三组的不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
3 讨论
抗精神病药物所致体质量增加及代谢紊乱问题已成为社会公共卫生问题之一，其可能机制包括抗精神病药物通过激活一些受体有关，如H1受体等[10]。Kroeze等[10]的研究通过检测17种不同类型的抗精神病药的受体亲和力，结果显示H1受体的拮抗作用与过度镇静和增加食欲，从而导致体质量增加密切相关。
本研究发现，经二甲双胍与复方丹参滴丸单用或合并治疗后，精神分裂症伴代谢综合征患者的体质量、BMI、空腹血糖、空腹胰岛素均较治疗前显著下降[11-12]，且二甲双胍联合复方丹参滴丸治疗的效果最佳（-4.1kg），优于二甲双胍和复方丹参滴丸单用治疗。Wu等[3]的研究结果显示，二甲双胍联合行为干预抗精神病所致体质量增加的疗效最佳（-4.2 kg），优于二甲双胍和行为干预单用治疗。近期，姜雨微等[11]的研究显示，瑞舒伐他汀与行为干预单一或联合治疗均能显著改善抗精神病药所致的代谢综合征，瑞舒伐他汀联合行为干预疗效最好，且能有效减轻精神分裂症共病代谢综合征引起的认知损害。但本研究缺乏探讨二甲双胍与复方丹参滴丸单用或合并治疗对精神分裂症患者的认知功能的影响，需进一步验证。
二甲双胍可通过增加肌肉组织对葡萄糖的摄取和抑制肝糖原异生，从而达到改善抗精神病药物所致体质量增加和调节糖脂代谢紊乱问题的目的[13-15]。王莹等[16]纳入7项关于二甲双胍治疗奥氮平所致体质量增加的随机对照研究结果显示，二甲双胍可明显改善奥氮平所致的体质量增加问题。李志猛等[17]的研究显示，32例精神分裂症伴代谢综合征患者接受二甲双胍治疗3个月后，相比对照组不仅能显著降低BMI（-3.6 kg/m2），而且还能改善患者的总胆固醇和高密度脂蛋白水平。吴小霞等[18]的研究也证实了这一结论。
复方丹参滴丸能显著改善抗精神病药物所致体质量增加和代谢紊乱问题，这与谭文钟等[19]的研究结果一致。该项研究中22例住院精神分裂症伴发代谢综合征患者接受复方丹参滴丸治疗6个月后，结果显示复方丹参滴丸能显著改善代谢综合征，且谢穗峰等[7]的研究也证实了这一结论。另外，近期一篇meta分析报道了金刚烷胺可显著改善抗精神病药物所致精神分裂症患者体重增加（-2.22 kg）[20]。但目前尚缺乏头对头研究来探讨金刚烷胺与二甲双胍（或复方丹参滴丸）对改善抗精神病药物所致体重增加的疗效及安全性。
与正常对照组相比，精神分裂症尤其是伴有代谢综合征等患者的平均寿命缩短高达20年[21]。本研究主要发现，二甲双胍与复方丹参滴丸单一或联合治疗均能有效减轻抗精神病药引起的代谢综合征，联合组的疗效最好，这为治疗抗精神病药物所致代谢综合征提供了新的临床治疗手段，同时也能提高患者的依从性和生活质量，有利于患者早日回归社会。
本研究还存在不足，如研究方法为随机，单盲对照研究，未能排除安慰剂效应；未对所有受试者的饮食、运动情况和目前服用抗精神病药物种类进行控制；观察时间短，不能代表这两种治疗方法的远期疗效及安全性，因此，在今后的研究中需大样本、多中心的随机双盲对照研究来验证该结论。
[参考文献]
[1]Leucht S，Cipriani A，Spineli L，et al.Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia：a multiple-treatments meta-analysis[J].Lancet，2013，382（9896）：951-962.
[2]Curtis J，Watkins A，Rosenbaum S，et al.Evaluating an individualizedlifestyleandlifeskillsinterventiontopreventantipsychotic-induced weight gain in first-episode psychosis[J].Early Interv Psychiatry，2016，10 （3）：267-276.
[3]Wu RR，Zhao JP，Jin H，et al.Lifestyle intervention and metformin for treatment of antipsychotic-induced weight gain：a randomized controlled trial[J].JAMA，2008，299（2）：185-193.
[4]WuRR，ZhangFY，GaoKM，etal.Metformintreatmentofantipsychotic-induced dyslipidemia： an analysis of two randomized，placebo-controlled trials[J].Mol Psychiatry，2016，21（11）：1537-1544.
[5]蔡东滨，杨欣湖，郑伟，等.预防抗精神病药物所致首发精神分裂症患者体质量增加的研究现况[J].四川精神卫生，2017，30（2）：191-195.
[6]Zheng W，Li XB，Tang YL，et al.Metformin for weight gain and metabolic abnormalities associated with antipsychotic treatment：meta-analysis of randomized placebo-controlled trials[J].J Clin Psychopharmacol，2015，35（5）：499-509.
[7]谢穗峰，钟远惠，喻俊，等.探讨复方丹参滴丸治疗奥氮平所致代谢综合征的疗效及安全性[J].中国实用神经疾病杂志，2017，20（9）：1-4.
[8]Toni H，Jennie S，Vijaya S.Quality of Diagnosis and Procedure Coding in ICD-10 Administrative Data[J].Med Care，2006，44（11）：1011-1019.
[9]高帅，张瑜良，蔡丽莉，等.阿立哌唑联合奥氮平对精神分裂症患者体质量、糖脂代谢影响的研究[J].四川精神卫生，2015，28（2）：127-130.
[10]Kroeze WK，Hufeisen SJ，Popadak BA，et al.H1-histamine receptor affinity predicts short-term weight gain for typical and atypicalantipsychotic drugs[J].Neuropsychopharmacology，2003，28（3）：519-526.
[11]姜雨微，姜文海，马连华，等.瑞舒伐他汀联合行为干预对抗精神病药所致代谢综合征的影响[J].中华精神科杂志，2017，50（4）：295-301.
[12]吴仁容，赵靖平，邵平，等.二甲双胍对奥氮平所致精神分裂症患者体质量增加的影响[J].中华精神科杂志，2008，41（1）：1-4.
[13]Jarskog LF，Hamer RM，Catellier DJ，et al.Metformin for weight loss and metabolic control in overweight outpatients with schizophrenia and schizoaffective disorder[J].Am J Psychiatry，2013，170（9）：1032-1040.
[14]Baptista T，Uzcátegui E，Rangel N，et al.Metformin plus sibutramine for olanzapine-associated weight gain and metabolic dysfunction in schizophrenia：a 12-week double-blind，placebo-controlled pilot study[J].Psychiatry Res，2008，159（2）：250-253.
[15]Chen C H，Huang M C，Kao C F，et al.Effects of adjunctive metformin on metabolic traits in nondiabetic clozapinetreated patients with schizophrenia and the effect of metformin discontinuation on body weight：a 24-week，randomized，double-blind，placebo-controlled study[J].J Clin Psychiatry，2013，74（5）：424-430.
[16]王莹，张许来，朱道民，等.二甲双胍治疗奥氮平引起的体质量增加的Meta分析[J].中国健康心理学杂志，2014，22（5）：653-656.
[17]李志猛，李雅忠，刘海军，等.二甲双胍缓释片治疗女性精神分裂症伴发代谢综合征的研究[J].中国健康心理学杂志，2012，20（9）：1290-1291.
[18]吴小霞，祁富生，朱进才，等.二甲双胍早期干预对非典型抗精神病药物所致精神病患者代谢综合征的预防作用[J].四川精神卫生，2016，29（1）：51-54.
[19]谭文钟，杨忠，周联军，等.复方丹参滴丸治疗精神分裂症患者糖脂代谢异常的疗效分析[J].吉林医学，2011，32（32）：6819-6820.
[20]蔡东滨，杨欣湖，郑伟，等.金刚烷胺治疗奥氮平所致精神分裂症患者体质量增加的Meta分析[J].四川精神卫生，2017，30（3）：243-247.
[21]David H，Le NJ，Margaret H，et al.Mortality in schizophrenia and related psychoses：data from two cohorts，1875-1924 and 1994-2010[J].BMJ Open，2012，2（5）：e000447.
Effect of Metformin combined with Compound Danshen Dripping Pills treating metabolic syndrome induced by antipsychotic drugs
XIE Sui-feng YU Jun ZHONG Yuan-hui▲ XU Bing-cong CAI Li-liGAO ShuaiWANG Zhao
Psychiatric Hospital of Guangzhou Civil Affairs Bureau,Guangdong Province,Guangzhou 510430,China
[Abstract]Objective To discuss preliminarily the influence of single or combined use of Metformin and Compound Danshen Dripping Pills on the body mass and glycolipid metabolism in patients with schizophrenia.Methods One hundred and twenty inpatients with schizophrenia accompanying with metabolic syndrome in our hospital from September 2016 to May 2017,and the patients were all in line with the diagnostic criteria of schizophrenia in the International Classification of Diseases(ICD-10).According to the random number table method,patients were divided into the Metformin combined with Compound Danshen Dripping Pills group (the following was referred to as the joint group),Compound Danshen Dripping Pills group and Metformin group,and there were 40 cases in each group.Body weight,body max index (BMI),fasting glucose,fasting insulin,triglyceride,total cholesterol,high-density lipoprotein (HDL),low-density lipoprotein (LDL),apolipoprotein A1,apolipoprotein B,and C peptide as well as the score of positive and negative syndrome scale (PANSS)and treatment emergent symptom scale (TESS)were assessed at baseline,3 and 6 months among three groups.Results After 6 months treatment,the joint group,Metformin group,and Compound Danshen Dripping Pills group had significant improvement in body weight,BMI,fasting glucose,total cholesterol and fasting insulin compared with beforetreatment(P＜0.05).Similarly,the joint group and Compound Danshen Dripping Pills group had significant improvement in HDL and LDL compared with before treatment(P＜0.05).The degree of decline of body mass,BMI and fasting insulin level in the joint group was the highest,followed by the Compound Danshen Dropping Pills group and Metformin group.There were no significant difference regarding clinical efficacy and the incidence of adverse reaction (P＞0.05).Conclusion Single or combined use of Metformin and Compound Danshen Dripping Pills can effectively and safely improve the body weight increasing and metabolic disturbance of metabolic syndrome induced by antipsychotic drugs.The curative effect of Metformin combined with Compound Danshen Dripping Pills is the best.
[Key words]Metformin;Compound Danshen Dripping Pills;Schizophrenia;Body weight
[中图分类号]R749.3
[文献标识码]A
[文章编号]1674-4721（2018）3（c）-0007-05
[基金项目]广东省科技计划项目（2016ZC0218）
▲通讯作者
（收稿日期：2017-12-18
本文编辑：许俊琴）