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再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）是一种起源于造血干细胞衰竭的疾病，其典型特征是两系或三系血细胞减少伴骨髓增生障碍，以贫血、出血及反复感染为主要临床表现[1]。免疫介导造血干细胞破坏是导致血细胞减少和骨髓AA的主要诱因[2]。目前一线治疗方案包括异基因造血干细胞移植和免疫抑制治疗，治疗方式的选择主要取决于患者的年龄、疾病的分型、有无合并症及合适的供体，治疗目标主要为减少和预防并发症的发生[3-4]。由于患者反复血细胞减少及长期服用免疫抑制剂治疗导致患者极易并发感染，而感染常是患者死亡的首要原因[5]。本研究回顾性分析了西南医科大学附属医院血液内科4年收治的330例AA患者的临床资料，探讨AA患者的感染特征并筛选出感染相关危险因素，为采取有效的防治措施提供理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取西南医科大学附属医院血液内科2013年5月～2017年5月收治的AA患者330例为研究对象，所有患者均符合AA的临床诊断[6]。非重型AA 130例，重型AA 172例，极重型AA 28例；男性183例（55.5%），女性 147 例（44.5%）；年龄 13～83 岁，平均（38.52±16.99）岁。

1.2 方法

采取回顾性调查分析方法，收集330例AA患者的资料，详细记录患者的年龄、性别、住院时间、住院天数、有无合并慢性疾病、入院时的白细胞计数、血红蛋白计数、血小板计数、中性粒细胞计数、白蛋白计数、粒细胞缺乏持续时间、是否输血、是否使用糖皮质激素、是否进行侵袭性操作、是否使用环孢素、是否发生感染、感染菌株。

1.3 统计学分析

应用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计数资料采用χ2检验，感染发生的独立危险因素分析应用非条件Logistic回归分析，以P＜0.01为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 感染率及感染部位的分布

330例AA患者中，住院期间发生感染共128例，感染率为38.8%，医院感染46例（35.9%），社区感染82例（64.1%），单一菌感染 111例（86.7%），双重感染14例（10.9%），多重感染 3例（2.4%）。医院感染和社区感染均以肺部感染最常见，其次为上呼吸道感染（表 1、2）。

表1 AA患者医院感染部位构成比

表2 AA患者社区感染部位构成比

2.2 感染部位与致病菌

128例感染中，分别送痰、血液、咽拭子、大便、尿液、分泌物等涂片及培养，其中36例得到了阳性结果，共培养出病原菌19例，G-菌12例，占63.2%，其中肺炎克雷伯菌7例，产酸克雷伯菌1例，大肠埃希菌1例，铜绿假单胞菌2例，嗜麦芽假单胞菌1例，G+菌4例，占21.1%，金黄色葡萄球菌2例，孔氏葡萄球菌孔氏亚种1例，溶血葡萄球菌1例，真菌3例，占15.7%，分别为毛霉菌、黄曲霉菌和白色念珠菌。社区感染中，以肺炎克雷伯菌为主，医院感染中，以肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌及铜绿假单胞菌为主。社区感染G-菌5例，仅1例对亚胺培南、美罗培南耐药，只对舒普深敏感，G+菌2例，均对头孢曲松、阿莫西林、苯唑青霉素耐药，对莫西沙星中度敏感，对万古霉素及利奈唑胺敏感。医院感染G-菌7例均对氨苄青霉素耐药，对亚胺培南、美罗培南敏感，G+菌2例，均对万古霉素、莫西沙星及利奈唑胺敏感。真菌感染均对伏立康唑敏感。抗生素治疗后，118例有效，有效率为92.2%，放弃治疗8例，死亡2例，均为极重型AA，均死于肺部二重感染。

2.3 单因素分析

用χ2检验共检测16个变量，其中差异有统计学意义的变量共7个。影响AA患者感染的危险因素包括住院时间、粒缺持续时间、白细胞计数、中性粒细胞计数、白蛋白含量、侵袭性操作、应用激素（P＜0.01）（表 3）。

2.4 多因素分析

将以上得出的相关危险因素进行非条件Logistic回归分析，结果显示，患者的住院时间、粒缺持续时间、中性粒细胞计数及白蛋白含量为AA感染的独立危险因素（P＜0.01）（表 4）。

3 讨论

AA是一种由多种病因和多种机制引起的造血干细胞数量减少和功能异常的骨髓衰竭综合征，常累及儿童及青少年[7-9]。近年来，支持性治疗的发展使AA患者的预后得到显著改善，由贫血和出血导致的死亡率明显下降。由于AA患者反复的血细胞减少并长期口服免疫抑制剂及激素治疗，使其极易并发感染，而感染则是AA患者目前的主要死亡原因[5，10-11]。本研究中，在医院感染和社区感染中，均以呼吸道感染最常见，累及上呼吸道感染较肺部感染者预后好，合并肺部二重感染的患者预后差，提示我们应把预防肺部感染及真菌感染放在首位。

感染发生的主要独立危险因素之一是粒细胞减少的程度及粒细胞缺乏的持续时间[5]。本研究表明中性粒细胞计数＜0.5×109/L及粒细胞缺乏时间≥7 d者感染率明显增高，差异有统计学意义。与肿瘤化疗所致的血细胞减少相比，AA患者的粒细胞减少多是长期持久的，使其更易并发严重的败血症及侵袭性真菌感染，恢复中性粒细胞数量与患者生存直接相关。针对其本身疾病的治疗是促进粒细胞恢复的主要方法。粒细胞集落刺激因子（G-SCF）一般不推荐用于AA的初始治疗，因为其对AA治疗无效并会延缓患者对治疗的疗效[10]。在难治性感染中可考虑使用G-SCF促进中性粒细胞的恢复[12]。Tichelli等[13]的研究证明应用G-CSF治疗重型AA可显著缩短住院时间，降低感染发生率。亦有指南表明，如果1周后中性粒细胞计数仍未上升的话，应停止G-CSF的应用[1]。粒细胞输注可用于严重粒细胞减少伴威胁患者生命的严重感染[14-16]。英国血液学委员会推荐中性粒细胞＜0.2×109/L应预防性使用抗生素及抗真菌治疗[1]。同时，对于粒细胞缺乏的患者应安排在隔离病房，患者应保持卫生以减少感染的发生，并常规予以口腔护理及进食清洁食物[17]。

表3 影响AA患者感染的单因素分析

表4 非条件Logistic回归分析结果

住院时间长是感染的又一独立危险因素[18]。发生医院感染者，住院时间＜20 d的感染率远远低于住院时间≥20 d者，差异有统计学意义。随着住院时间的增加，发生医院感染率也逐渐升高[19]。医院是病原菌的聚集地，容易发生交叉感染，合并感染患者长期应用抗生素又易继发真菌感染。对于贫血、出血纠正后的患者建议出院口服药物治疗，对于合并感染可口服抗生素者也应建议及时出院，减少患者发生感染的机会。

白蛋白降低亦是AA伴感染的独立危险因素。白蛋白含量是评估营养状况的主要指标，对于合并白蛋白降低的患者感染率明显增高，差异有统计学意义。合并白蛋白降低的患者，其抵抗力下降，尤其是白蛋白＜30 g/L的患者，更易发生感染，感染又可增加机体的能量消耗，加重患者营养不良，故对于合并白蛋白低的患者应建议实行营养干预，如肠内营养及肠外营养，必要时可予以输注白蛋白以降低感染发生率。

本研究单因素分析表明应用激素、侵袭性操作、白细胞计数亦是AA伴感染的危险因素，这与陶丽菊等[18]的研究结果一致。激素具有免疫抑制作用，应用后可导致机体抵抗力下降，更易发生机会性感染。侵袭性操作可导致患者皮肤和黏膜等防御系统受损，使病原体更易进入机体而发生感染，故需要减少不必要的侵袭性操作。

为防止耐药菌的产生，一般不推荐常规预防性抗细菌及抗真菌治疗，在粒细胞严重缺乏时可考虑应用氟喹诺酮类药物预防性抗细菌及伊曲康唑预防性抗真菌治疗[20]。对于合并感染的AA患者应首先经验性选择覆盖革兰阴性菌和金黄色葡萄球菌的广谱抗生素，对合并中性粒细胞减少伴发热的患者应考虑覆盖假单胞菌。侵袭性真菌感染尤其是曲霉菌感染是导致重型AA患者死亡的主要原因[11-21]。对于使用广谱抗生素治疗后发热仍不能控制的患者应早期使用抗真菌治疗。

综上所述，在临床工作中，应尽量减少AA患者发生感染的危险因素，采取有效的治疗措施预防和控制感染的发生。

[参考文献]

[1]Killick S B，Bown N，Cavenagh J，et al.Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia[J].Br J Haematol，2016，172（2）：187-207.

[2]Young NS.Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2013，2013：76-81.

[3]Schrezenmeier H，Korper S，Hochsmann B.Aplastic anemia：current state of diagnosis and treatment[J].Internist （Berl），2015，56（9）：989-999.

[4]Bacigalupo A.Antithymocyte globulin and trans plants for aplastic anemia[J].Haematologica，2017，102（7）：1137-1138.

[5]Valdez JM，Scheinberg P，Young NS，et al.Infections in patients with aplastic anemia[J].Semin Hematol，2009，46（3）：269-276.

[6]付蓉.再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识（2017年版）[J].中华血液学杂志，2017，38（1）：1-5.

[7]Young NS，Maciejewski J.The pathophysiology of acquired aplastic anemia[J].N Engl J Med，1997，336（19）：1365-1372.

[8]Boddu PC，Kadia TM.Updates on the pathophysiology and treatment of aplastic anemia：a comprehensive review[J].Expert Rev Hematol，2017，10（5）：433-448.

[9]Young NS，Kaufman DW.The epidemiology of acquired aplastic anemia[J].Haematologica，2008，93（4）：489-492.

[10]Marsh JC，Kulasekararaj AG.Management of the refractory aplastic anemia patient：what are the options?[J].Blood，2013，122（22）：3561-3567.

[11]Solmaz S，Korur A，Yeral M，et al.Active invasive fungal infection in a patient with severe aplastic anemia[J].Exp Clin Transplant，2016.[Epub ahead of print]

[12]唐瑞梅，林丽娥，朱永，等.重组粒细胞集落刺激因子对再生障碍性贫血并感染患者免疫功能的影响[J].中国医药导报，2016，13（26）：60-63.

[13]Tichelli A，Schrezenmeier H，Socie G，et al.A randomized controlled study in patients with newly diagnosed severe aplastic anemia receiving antithymocyte globulin （ATG），cyclosporine，with or without G-CSF：a study of the SAA Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation[J].Blood，2011，117（17）：4434-4441.

[14]Kazuma Y，Ono Y，Yonetani N，et al.Successful treatment of an overwhelming infection with granulocyte transfusion in severe aplastic anemia patient undergoing allogeneic peripheral blood stem cell transplantation[J].Rinsho Ketsueki，2016，57（4）：440-444.

[15]Quillen K，Wong E，Scheinberg P，et al.Granulocyte transfusions in severe aplastic anemia：an eleven-year experience[J].Haematologica，2009，94（12）：1661-1668.

[16]Wang H，Wu Y，Fu R，et al.Granulocyte transfusion combined with granulocyte colony stimulating factor in severe infection patients with severe aplastic anemia：a single center experience from China[J].PLoS One，2014，9（2）：e88148.

[17]Hochsmann B，Moicean A，Risitano A，et al.Supportive care in severe and very severe aplastic anemia[J].Bone Marrow Transplant，2013，48（2）：168-173.

[18]陶丽菊，陈诗强，王小超.再生障碍性贫血医院感染特点及危险因素分析[J].中华医院感染学杂志，2010，20（3）：342-344.

[19]陶晓虹，董红华.再生障碍性贫血患者医院感染相关因素分析与预防[J].中华医院感染学杂志，2016，26（5）：1020-1021，1030.

[20]Phillips R，Hancock B，Graham J，et al.Prevention and management of neutropenic sepsis in patients with cancer：summary of NICE guidance[J].BMJ，2012，345：e5368.

[21]Torres HA，Bodey GP，Rolston KV，et al.Infections in patients with aplastic anemia：experience at a tertiary care cancer center[J].Cancer，2003，98（1）：86-93.