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布洛芬是抗炎解热镇痛类OTC产品，是临床使用最普遍的NSAID类药物之一[1]。右布洛芬于1994年在奥地利上市，活性为左旋体的160倍，外消旋体的1.6倍，在安全性和药动学特性方面优于布洛芬[2-4]。相比于常规上市制剂，右布洛芬缓释干混悬剂能减少服药次数[5-7]，避免因频繁给药产生的血药浓度峰谷现象，可以提高药物的安全性[8-9]，能有效降低不良反应发生率[10-12]。本文为开发新型右布洛芬干混悬剂，参考中国药典对右布洛芬含量和有关物质的分析方法，测定原料药在不同pH溶液中的溶解度，研究原料药的稳定性及原辅料相容性，为后期处方工艺研究提供依据。

1 材料与方法

1.1 药品和试剂

右布洛芬（湖北百科亨迪药业有限公司，批号C102-1411039M）；PVP K30（北京凤礼精求商贸有限责任公司，批号：20110924）；泊洛沙姆 188（BASF，批号：WP1570B）；HPMC （BASF，批号：G12677PT0）；Kollicoat SR 30D（BASF，批号：10115124U0）；微晶纤维素空白丸芯（旭化成株式会社，批号：14I2）；蔗糖丸芯（杭州高成生物营养技术有限公司，批号：2015053）；滑石粉（广西龙胜华美有限公司，批号：1301126）；乙腈（霍尼韦尔有限公司，色谱纯，批号：OCPA1H）；甲醇（色谱纯，霍尼韦尔有限公司，批号：N9BG1H）；冰醋酸（江苏强盛功能化学股份有限公司，分析纯，批号：20150318）；醋酸钠（国药化学试剂有限公司，分析纯，批号：20120628）；磷酸（国药化学试剂有限公司，批号：T20160324）；盐酸（国药化学试剂有限公司，批号：20120406）；磷酸二氢钾（国药化学试剂有限公司，批号：20150722）；氢氧化钠（国药化学试剂有限公司，分析纯，批号：F20061018）；无水乙醇（上海凌峰化学试剂有限公司，分析纯，批号：20160229）。

1.2 仪器

CP214型电子天平（奥豪斯仪器上海有限公司，精密度0.0001g）；高效液相色谱仪（Waters1525 HPLC泵，Waters2996PAD检测器；安捷伦1260HPLC泵，1315D-1260 DAD检测器）。

2 方法与结果

2.1 色谱条件

2.1.1 含量测定参考2015版中国药典 “右布洛芬胶囊”[13]中关于含量测定的方法，采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的C18色谱柱，检测波长为263 nm，流动相为以醋酸钠缓冲液（取醋酸钠6.13 g，加水750 ml使溶解，用冰醋酸调节 pH 值至 3.5）-乙腈（40∶60）；流速为1 ml/min，进样量为20 μl。理论板数按右布洛芬计算≥2500，分离度＞1.5。

2.1.2 有关物质测定参考2015版中国药典 “右布洛芬”[13]中有关物质的测定方法，采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸溶液（用磷酸调节水相pH 值至 2.5）（45∶55）为流动相；检测波长为 214 nm，流速为1 ml/min，进样量为20 μl。理论板数按右布洛芬峰计算≥4000。

2.2 原料药在不同介质中的溶解度

取过量药物分别置于具塞试管中，加入pH 1.2、pH 4.5、pH 5.0、pH 6.8、pH 7.4 的缓冲液[14]及水与乙醇中。将试管置于（37±1）℃水浴中恒温振荡72 h后，取样离心后按含量测定色谱条件进样分析。结果显示，本品在不同pH溶液中的溶解度差异很大，在乙醇等有机溶剂中的溶解度最大，随着pH的升高，本品的溶解度逐渐升高（表1）。

表1 药物在不同介质中的溶解度（n=3）

2.3 原料药的稳定性

将样品置于扁形称量瓶中，分别于4500 Lx、60℃及RH 92.5%条件下放置10 d，于第5、10天取样，考察样品的外观、有关物质的变化[15-16]。结果显示，原料药于4500 Lx光照条件放置5、10 d后，无明显变化（表2），提示本品对光稳定；经高温5 d后，外观无明显变化，但高温10 d后，有关物质的含量略有增加，原料药应避免高温保存；经高湿10 d后，有关物质无明显增加，但有轻微吸湿现象，尽可能于干燥处保存。

表2 原料药稳定性试验

2.4 原辅料相容性研究

按照化学药物制剂研究基本技术指导原则对药物与辅料的相互作用进行考察，选择常用的辅料分别按照药物与辅料比例为1∶5进行混合，将样品置于扁形称量瓶中，分别于4500 Lx、60℃及RH 92.5%条件下放置10 d，于第5、10天取样，考察样品的外观、有关物质的变化，结果显示，所生成有关物质均＜0.3%，各种辅料与主药的配伍稳定性均较好，可用于后期处方筛选（表3）。

表3 药物与辅料相互作用考察表

3 讨论

本研究采用含量测定方法测定了原料药在不同pH值条件下的溶解度，结果显示，药物在不同pH介质中的溶解度较低，在pH 1.2～7.4区间内，随pH值升高而升高，具有明显的pH依赖性溶解特性。另外，药物易溶于乙醇，这为后续处方工艺中对溶剂的选择提供了依据。

采用有关物质的测定方法进行原料药稳定性及原辅料相容性考察，结果显示，主药和杂质峰分离明显，可用于样品的有关物质分析。原料药稳定性结果显示，右布洛芬在光照条件下较为稳定，高湿条件下原料药有轻微吸湿，高温时有关物质略有增加，但所生成有关物质均＜0.3%，但高温仍是重要影响因素，在储存、运输过程中应注意温度控制[17]。原料药应置于干燥阴凉处保存。配伍禁忌是药物处方设计过程中需重点考虑的部分[18-19]，原辅料相容性试验结果显示，所选辅料与主药的配伍稳定性均较好，有关物质均＜0.3%。

综上所述，本研究所使用不同种类的辅料包括粘合剂PVP K30和HPMC、表面活性剂Poloxamer 188、缓释材料Kollicoat SR30D、微晶纤维素和蔗糖丸芯及抗粘剂滑石粉均可用于后续处方工艺研究，这为右布洛芬缓释干混悬剂的研究提供了处方依据。

[参考文献]

[1]耿小兰.手性药物的研究进展[J].云南化工，2007，34（4）：87-91.

[2]Leising G，Resel R，Stelzer R，et al.Physical aspects of dexibuprofen and racemic ibuprofen[J].J Clin Pharmacol，1996，36（12）：3S-6S.

[3]杨成雄，赵平华，罗磊，等.右旋布洛芬缓释胶囊的含量及左旋体的高效液相色谱测定[J].中国医院药学杂志，2008，28（14）：1225-1227.

[4]“超级阿司匹林”——布洛芬（芬必得）的研发历史和在中国的发展[J].继续医学教育，2005，19（3）：82-84.

[5]邹尚荣，申坤，李燕青.HPLC法测定右旋布洛芬缓释胶囊有关物质[J].海峡药学，2014，26（2）：59-63.

[6]Kaehler ST，Phleps W，Hesse E.Dexibuprofen：pharmacology，therapeutic uses and safety[J].Inflammopharmacology，2003，11（4）：371-383.

[7]罗国庆，黄超，常学军.右旋布洛芬的研究进展[J].医药导报，2013，32（增刊）：163-164.

[8]汤红芳，程桂莲，钟言华.吲哚美辛栓和布洛芬混悬液治疗儿童发热疗效观察[J].现代实用医学，2014，26（1）：66-67.

[9]叶彩莲，骆建文.布洛芬混悬液治疗急性上呼吸道感染高热的应用意义探究[J].北方药学，2016，13（8）：145-145.

[10]师美玲，王磊，范宝宝.两种右旋布洛芬制剂对儿童高热的退热疗效观察及评价[J].中国药物与临床，2017，17（2）：246-247.

[11]宫爱申，徐静华，张逸凡，等.右旋布洛芬缓释胶囊在比格犬体内的药物动力学[J].沈阳药科大学学报，2004，21（3）：173-176.

[12]丁倩，高湘.杂化骨架右旋布洛芬缓释双层片的制备及释药模型机制研究[J].解放军药学学报，2016，32（5）：392-396.

[13]国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[M].北京：中国医药科技出版社，2015：165-166.

[14]药品审评中心.普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则[M].北京：国家食品药品监督管理总局，2015：15-17.

[15]李海刚，陈香，郭绍芬，等.右旋布洛芬缓释微丸的制备及其释药行为分析[J].中国药房，2016，27（1）：95-97.

[16]谢林，程天贵.HPLC法测定右旋布洛芬原料及其缓释片有关物质[J].中国药师，2016，19（6）：88-93.

[17]赵青，王芳，王锐利，等.右旋布洛芬中主要有关物质的研究[J].中国医药指南，2016，14（16）：35-36.

[18]邢建国，王新春，刘桂花，等.天山雪莲亲水凝胶缓释骨架片主要活性成分体外释放影响因素的研究[J].中国药学杂志，2010，45（12）：913-918.

[19]杨成雄，张勇慧.右旋布洛芬缓释胶囊的初步稳定性试验[J].荆门职业技术学院学报，2008，23（12）：60-61.