丁剑午1，2唐罗勇1，2艾素芬1，2张峰皓1，2黄 龙1，2胡蓉环1，2熊 强1，2

1.江西省肿瘤基础及转化研究重点实验室，江西南昌 330000；2.南昌大学第二附属医院肿瘤科，江西南昌 330000

[摘要]目的探讨切除修复交叉互补基因1（ERCC1）、乳腺癌易感基因 1（BRCA1）、核糖核苷酸还原酶M1亚基（RRM1）表达在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）个体化治疗中的应用价值。方法选择2015年6月～2016年8月在我院就诊的晚期NSCLC患者50例作为研究对象，采取奇偶数分组模式进行分组，每组25例，其中实验组对ERCC1、BRCA1、RRM1水平进行检测，依据检测结果对化疗方案进行选择，常规组直接给予吉西他滨联合顺铂治疗。比较两组的治疗效果。结果实验组的化疗总有效率为72.00%，明显高于常规组的56.00%，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者的生活质量与化疗前比较均明显改善，但两组治疗后的PS评分差异无统计学意义（P＞0.05）；实验组发生12例血液系统反应，7例消化道反应，3例其他；常规组发生13例血液系统反应，7例消化道反应，3例其他，两组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论对ERCC1、BRCA1、RRM1水平进行检测，并依据检测水平指导晚期NSCLC患者的治疗，便于提高临床效果。

非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌患者的80%左右，其中多数NSCLC患者确诊时疾病已经进入晚期，只能选择化疗缓解病情[1-3]。临床研究指出[4-5]，对于晚期NSCLC患者进行化疗的效果有限，肿瘤细胞对化疗药物的耐药性是引发化疗疗效不十分理想的一类重要因素。随着医学技术水平的不断发展进步，分子标志物对恶性肿瘤患者指导个体化化疗获得了医学工作者的高度关注，其中ERCC1、BRCA1、RRM1表达水平与化疗药物的临床疗效是否具有相关性缺少前瞻性研究，为此，本研究将相关情况报道如下。

选择2015年6月～2016年8月在我院就诊的晚期NSCLC患者50例作为研究对象，所有患者入院后经病理学诊断后确诊，所有患者均知情同意纳入本研究，且经过本院医学伦理委员会的批准同意，存在可测量的肿瘤病灶，为局部晚期或者转移性肿瘤患者，无法进行手术治疗，生存期大致在3个月以上，不存在重要脏器功能障碍。采用奇偶数分组模式进行分组，每组25例。常规组：男性14例，女性11例，年龄45～78 岁，平均（62.52±2.14）岁；实验组：男性 13 例，女性 12 例，年龄 44～79 岁，平均（62.20±2.32）岁。两组的一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

实验组对ERCC1、BRCA1、RRM1水平进行检测，依据检测结果对化疗方案进行选择，常规组直接给予吉西他滨（山东罗欣药业股份有限公司；2012-12-11）联合顺铂（山东凤凰制药股份有限公司；2010-09-30）治疗。

实验组：选择分支DNA-液相芯片技术对该组患者 肺 癌 穿 刺 样 本 的 ERCC1、BRCA1、RRM1基 因mRNA表达进行详细检测，可分为无表达、高表达、低表达。

个体化化疗：实验组依据基因的表达量对化疗方案进行设计。其中ERCC1若低表达或者无表达可选择铂类药物为主进行双药化疗，若RRMI低表达或者无表达可选择吉西他滨为主的双药化疗方案或者单药化疗方案，对于BRCA高表达的患者应禁止采用紫衫类药物化疗。

实验组25例患者中，其中ERCC1、BRCA1、RRM1均为无表达或者低表达的患者共有9例，给予吉西他滨联合顺铂治疗，ERCC1、RRM1无表达或者低表达，BRCA1高表达者共有5例，给予吉西他滨联合顺铂治疗，ERCC1、BRCA1均无表达或低表达者，RRM1高表达者有5例，给予多西他赛（深圳万乐药业有限公司；2011-03-01）联合顺铂治疗，ERCC1、BRCA1 为高表达且RRM1无表达者共有3例，单纯给予吉西他滨化疗，ERCC1、RRM1为高表达且BRCA1为低表达者共有3例，单纯给予多西他赛治疗。

常规组25例患者，均直接给予吉西他滨联合顺铂化疗，均依照体表面积进行化疗，连续化疗2个周期后对化疗效果进行分析。

采用RECIST1.0进行疗效评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）。 总有效率以完全缓解+部分缓解计[6-7]。

治疗前后对两组患者进行PS评分，便于了解患者的生活质量，显著改善表示治疗前后的评分差值≥2分，改善表示差值为1分，稳定表示差值为0分，下降表示差值＜1分，总改善率以显著改善+改善计[8-9]。

比较两组患者的不良反应发生率，依据WHO化疗药物毒副作用进行评价。

采用统计学软件SPSS 21.00分析数据，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用 t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

实验组患者的化疗效果明显优于常规组（P＜0.05）（表 1）。

表1 两组化疗效果的比较[n（%）]

两组患者的生活质量与治疗前比较均明显改善，但两组治疗后的PS评分差异无统计学意义（P＞0.05）；实验组：显著改善13例，改善3例，稳定6例，下降3例，改善率为64.00%；常规组：显著改善12例，改善3例，稳定6例，下降4例，改善率为60.00%，两组的PS评分改善率差异无统计学意义（P＞0.05）（表 2）。

表2 两组治疗前后PS评分及PS评分改善率的比较

两组的不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）（表 3）。

表3 两组不良反应发生率的比较[n（%）]

有临床研究提出对肿瘤个体化治疗的新理念[10]，其中个体化治疗是依据肿瘤生物学与药物基因组学的变化给予针对性治疗方案，是在循证医学的基础上，依据患者的基因水平、蛋白水平、分子水平等进行化疗，本研究旨在分析ERCC1、BRCA1、RRM1表达在晚期NSCLC个体化治疗中的应用价值。

有关研究显示[11-12]，ERCC1基因突变将会引发单核苷酸多态性，ERCC1的SNP与铂类药物抵抗存在一定的关系，其中mRNA的高水平表达和顺铂诱导的DNA加合物清除增加与顺铂耐药性具有一定的关系。另有关研究指出，NSCLC患者中的ERCC1 mRNA表达对顺铂的敏感性相比ERCC1高表达患者明显更高。RRM1属于盐酸吉西他滨耐药的一类重要检测指标，属于DNA合成和修复活动的一类限速酶。有关研究指出[13]，RRM1 mRNA高表达对吉西他滨具有耐药性，所以对RRM1 mRNA水平较低的NSCLC患者可给予吉西他滨/顺铂进行化疗，而水平较高的患者可给予抗微管药物/顺铂化疗，可提高患者的生存质量。

BRCA1的mRNA表达与抗微管类化疗药物的临床治疗效果具有相关性，若为高表达状态，则该类疾病患者对抗微管类药物耐药，反之则可提高患者的生存质量[14-16]。

由此可知，可依据上述3种基因表达结果的不同给予患者个体化的给药方案。本研究中，实验组对ERCC1、BRCA1、RRM1水平进行检测，依据检测结果对化疗方案进行选择，常规组直接给予吉西他滨联合顺铂治疗，结果显示，实验组的化疗效果明显优于常规组，两组化疗后的PS评分均获得一定的改善，评分比较无明显差异，两组的血液系统反应、消化道反应等的不良反应发生率均无明显差异。

综上所述，对 ERCC1、BRCA1、RRM1水平进行检测，并依据检测水平指导晚期NSCLC患者的治疗，便于提高临床效果。

[1]李铁志，石彦涛，高少林，等.ERCC1、RRM1 与 BRCA1 蛋白联合检测在非小细胞肺癌治疗中的价值分析[J].中国医学前沿杂志（电子版），2015，7（12）：36-39.

[2]白娟，郑玲，李茨，等.联合检测 ERCC1、BRCA1、RRM1 表达在非小细胞肺癌选择化疗方案中的意义[J].现代肿瘤医学，2016，24（21）：3410-3413.

[3]文亢，李俊，李东斌，等.BRCA1 RRM1及ERCC1基因多态性与非小细胞肺癌化疗疗效相关性分析[J].浙江临床医学，2016，18（3）：428-430.

[4]Laura Bonanno，杨雯.晚期非小细胞肺癌个体化化疗的预测因子[J].临床与病理杂志，2015，35（4）：E94-E103.

[5]郭珺，王哲海，刘琳，等.非小细胞肺癌组织 ERCC1和RRM1基因表达及其对预后影响探讨[J].中华肿瘤防治杂志，2014，21（20）：1594-1597.

[6]尹志永，杨大勇，杨立丰，等.切除修复交叉互补基因1、核糖核苷酸还原酶M1亚基和3型β微管蛋白分子检测指导晚期非小细胞肺癌个体化治疗的临床效果[J].中国医药导报，2016，13（2）：81-84.

[7]罗静，徐美青，郭明发，等.非小细胞肺癌组织中ERCC1、RRM1和β-tubulinⅢ的表达及意义[J].中国老年学杂志，2016，36（5）：1113-1116.

[8]郭燕，谭清和，吉志固，等.403例非小细胞肺癌组织/细胞中ERCC1、RRM1及β-tubulinⅢ的免疫组化和原位杂交检测[J].江苏医药，2014，40（1）：27-30，封 2.

[9]邢舴，呼群，苏乌云，等.非小细胞肺癌免疫组化指标的表达与EGFR基因突变的相关性[J].医学研究生学报，2017，30（3）：275-278.

[10]田玉旺，许春伟，高文斌，等.非小细胞肺癌组织中表皮生长因子受体基因突变与ERCC1和RRM1 mRNA表达的关系[J].中华肺部疾病杂志（电子版），2014，7（1）：27-31.

[11]申潞艳，康晓征，孙宇，等.非小细胞肺癌切除组织中常用免疫组织化学指标尚不能预测远期生存[J].中国肺癌杂志，2016，19（3）：147-152.

[12]朱铁峰，崔贵，景凯，等.ERCC1、RRM1、TYMS、TUBB3 表达对晚期非小细胞肺癌个体化治疗的应用分析[J].中国临床研究，2015，28（6）：736-739.

[13]周成伟.非小细胞肺癌中ERCC1和RRM1的表达及临床意义[J].中华全科医学，2016，14（6）：981-983.

[14]李远航，代祖建，何锋，等.非小细胞肺癌肺叶切除术后的个体化治疗[J].齐齐哈尔医学院学报，2014，35（4）：523-524.

[15]孙江涛，原翔，宋开放，等.肺癌组织中切除修复交叉互补基因1和核糖核苷酸还原酶亚单位1表达水平与非小细胞肺癌患者的疗效和生存期的关系[J].新乡医学院学报，2017，34（4）：270-274.

[16]尹志永，杨大勇，杨立丰，等.多种分子检测对晚期非小细胞肺癌辅助治疗的临床研究[J].临床肺科杂志，2016，21（5）：947-950.

Prospective study of ERCC1,BRCA1,and RRM1 expression on the individualized treatment of advanced non-small cell lung cancer

DING Jian-wu1，2TANG Luo-yong1，2AI Su-fen1，2ZHANG Feng-hao1，2HUANG Long1，2HU Rong-huan1，2XIONG Qiang1，2
1.Key Laboratory of Jiangxi Provincial Tumor Foundation and Transformation Research,Nanchang 330000,China;2.Department of Oncology,the Second Affiliated Hospital of Nanchang University in Jiangxi Province,Nanchang 330000,China

[Abstract]ObjectiveTo investigate the application value of excision repair cross-complementing gene 1(ERCC1),breast cancer susceptibility gene 1 (BRCA1),and ribonucleotide reductase M1 subunit(RRM1)expression in the individualized treatment of advanced non-small cell lung cancer(NSCLC).MethodsFrom June 2015 to August 2016,50 patients with advanced NSCLC visited our hospital were recruited as research subjects.Using an odd/even number grouping model,they were grouped and there were 25 cases in each group.In the experimental group,the level of ERCC1,BRCA1,and RRM1 were tested,and the corresponding chemotherapy regimen was selected based on the outcomes.In the conventional group,Gemcitabine combined with Cisplatin was provided.The therapeutic effect was compared between the two groups.ResultsThe total effective rate of chemotherapy in the experimental group was 72.00%,which was obviously higher than that of the conventional group,and there was a statistical difference(P＜0.05).The quality of life in both groups was improved compared with that before chemotherapy,but there was no significant difference of PS score between the two groups(P＞0.05).In the experimental group,there were blood system reaction in 12 cases,digestive tract reaction in 7 cases,and other in 3 ones.In the conventional group,there were blood system reaction in 13 cases,digestive tract reaction in 7 cases,and other in 3 ones.There was no statistical difference of the incidence of adverse reaction between the two groups(P＞0.05).ConclusionTest for the level of ERCC1,BRCA1,and RRM1 and guidance of clinical treatment in NSCLC patients based on the outcomes are beneficial to improve the clinical therapeutic effect.

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）11（b）-0056-03

（收稿日期：2017-09-05 本文编辑：许俊琴）