史长松 李 洁 聂超群 张美慧

郑州大学人民医院 河南省人民医院儿童重症监护病房，河南郑州 450003

[摘要]通过回顾性分析1例侵袭性肺部曲霉菌感染（IPAI）并类白血病反应患儿的诊疗经过及复习相关文献，可以看到IPAI主要发生于基础疾病程度重，机械通气、抗生素、糖皮质激素应用时间长的患儿，其可以并发类白血病反应，要注意结合临床和实验室检查及早诊断和治疗IPAI。

[关键词]侵袭性肺部曲霉菌感染；曲霉菌；类白血病反应

侵袭性肺部曲霉菌感染（invasive pulmonary Aspergillus infection，IPAI）是一种肺部严重的感染性病变，近年来随着糖皮质激素与抗菌药物的大量使用、肿瘤化疗、器官移植、免疫抑制剂应用、重症患者应用人工呼吸机、留置导管等治疗方法，导致深部真菌感染持续增加，IPAI感染也逐渐增多，AIDS的肺曲霉病发病率正在上升[1]，侵袭性曲霉菌感染是肺移植受者最常见的侵袭性真菌感染[2]。IPAI合并类白血病反应少见。IPAI早期诊断困难，易导致延误治疗.本文总结IPAI合并类白血病反应1例并复习相关文献，以期提高本病的早期诊断水平，及早治疗，改善预后。

患儿，女，7个月，以“咳嗽10 d，加重伴喘息1周”由外院于2015年12月20日转入我院。10 d前患儿可能因受凉出现轻微咳嗽，在诊所用药2 d（具体量及剂量不详），咳嗽减轻。8 d前受凉后出现张口呼吸，口唇发绀，入当地医院儿童重症监护室（PICU）给予抗感染及大剂量激素（具体不详）治疗，2 d前患儿血氧饱和度下降，呼吸不规整给予气管插管、机械通气，后以“重症肺炎，呼吸衰竭，中度贫血”转入我科。患儿生后18 d因“肺炎”在当地县医院就诊治疗，有输注“人免疫球蛋白”史。入院查体：体温36.6℃，心率160次/min，呼吸45次/min，体重6.5 kg。神志清，呼吸机辅助通气，四肢散在片状瘀斑，浅表淋巴结未触及肿大，口周及四肢无发绀，双肺可闻及大量痰鸣音；心脏听诊无异常；腹软，肝右肋下5.5 cm，剑突下5.0 cm，质稍韧，脾肋下未触及，病理征阴性。血常规：WBC 16.32×109/L，N 0.796，L0.145，Hb90g/L，PLT532×109/L；CRP25.6mg/L。免疫全套和T细胞亚群正常。诊疗经过：入院后给予呼吸机辅助通气，静脉应用亚胺培南、口服氟康唑抗感染治疗，体温、喘息逐渐好转，第5天撤机。第6天（2015-12-26）外出检查返回后出现呼吸困难、面部青紫，立即给予CPAP辅助呼吸，体温38.5℃，复查血常规：WBC 42.66×109/L，N 0.814，L 0.138，LPS 29.87 pg/ml（＜10 pg/ml），G 试验 115.1 pg/ml（＜60 pg/ml），GM 试验0.492 pg/ml（＜0.5 pg/ml），白细胞较前明显上升，考虑革兰阴性菌、革兰阳性菌、真菌等混合感染，加用替考拉宁、口服氟康唑更改为伏立康唑抗真菌治疗（亚胺培南+替考拉宁+伏立康唑），患儿体温、呼吸困难、精神状态逐渐好转，于入院第12天（2015-12-30）撤离CAPA改为鼻导管吸氧。2015-12-31肺部CT示：双肺弥漫小叶中心结节（图1A）。入院第14天（2015-01-02）患儿再次出现呼吸困难，伴发热，体温高达39.9℃，肺部听诊细湿啰音增多；考虑严重球菌感染，抗感染药物改为利奈唑胺+伏立康唑，患儿仍发热伴咳嗽，听诊双肺可闻及大量细湿啰音伴喘鸣音，入院第17天（2015-01-05）查血常规：WBC43.4×109/L，N0.933，L0.49，CRP 185.7 mg/L，LPS 32.66 pg/ml（＜10 pg/ml），G 试验292 pg/ml（＜60 pg/ml），GM 试验 0.612 pg/ml（＜0.5 pg/ml），炎性指标较前增高，考虑伏立康唑效差，兼顾抗杆菌，故抗感染改为利奈唑胺+两性霉素B脂质体+头孢哌酮舒巴坦。体温正常2 d后又升高，入院第21～31天（2015-01-09～2015-01-19）血常规：WBC （51.25～68.00）×109/L，N 0.819～0.882，CRP （148.9～200.0）mg/L，外周血及骨髓检查未见幼稚细胞；体温最高39.4℃，入院第27天（2016-01-15）肺部CT：双肺多发空洞，可见新月征（图1B）。为进一步明确病因，给予患儿痰及血液培养，并请介入科医生行肺穿刺术。痰培养出大肠埃希菌、曲霉菌生长，血培养亦有曲霉菌生长，未见细菌生长，肺部组织培养未查见病原，至此明确诊断为侵袭性肺部曲霉菌感染并类白血病反应，抗感染改为替加环素+利福霉素+两性霉素B脂质体+伏立康唑。入院第34天（2016-01-22）肺部CT：双肺空洞明显减少（图1C），体温渐下降至正常，停用替加环素和利福霉素，继续使用两性霉素B脂质体+伏立康唑抗真菌治疗。入院第 57 天（2016-02-14）血常规：WBC 24.29×109/L，N 0.79，CRP 49.21 mg/L，血GM 试验由 2月10日的1.207 pg/ml（正常＜0.5 pg/ml）降至 0.999 pg/ml，肺部CT示双肺空洞消失（图1D），症状好转，于第58天（2016-02-15）转入普通病区继续治疗。

根据儿童侵袭性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infections，IPFI）诊治指南（2009 版）[3]，患儿存在以下因素。①宿主因素：机械通气、激素及广谱抗生素使用。②临床证据：发热、咳嗽和肺部体征经抗菌药物治疗无好转或好转后再次出现发热、咳嗽和肺部体征。影像学提示侵袭性肺曲霉病的影像学征象，早期出现胸膜下密度增高的结节实变影和（或）楔形实变影、团块状阴影及后期的空洞或新月形空气征。③有确诊意义的微生物学证据：患儿血培养及痰培养均有曲霉菌生长，多次血培养未见细菌生长，根据指南结合抗真菌治疗有效，患儿可确诊IPAI。

侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）未能及早诊断和治疗者病死率为90%～100%[4]，目前已成为威胁重症患儿生命的重要疾病，由于其临床表现往往不典型，有时难以与其他病原体感染相鉴别，因此早诊断、早干预成为临床工作的重点。真菌性肺炎主要见于继发性血流播散、免疫功能障碍或机械通气等情况下的医院内感染[5]。持续机械通气、静脉置管、长时间使用抗生素、中性粒细胞减少症、恶性肿瘤性疾病、造血干细胞或骨髓移植均是IFD的高危因素[5-7]。本例患儿入院前即有大剂量激素使用病史，入院后又给予了广谱抗生素治疗，其真菌性肺炎的发生可能与此有关。患儿入本院后曾使用了氟康唑预防真菌感染，但效果不理想，原因可能是氟康唑对肺曲霉菌感染无效[8]。

目前急需循证医学证据证明机械通气、激素及抗生素使用多长时间后给予经验性预防真菌感染以使患者有最大获益。G试验和GM试验都被推荐用于IFD的早期诊断[9]，动态监测更有意义。有报道磨玻璃影在早期诊断IPFI中也有很重要的意义[4]。侵袭性肺部曲霉感染X线主要表现为结节样病灶和空腔，半月征和晕轮征儿科比成人少见，本例患儿病程中不同时期肺部CT出现上述表现，实属罕见。肺活检组织病理学检查是确诊IPFI的金标准，但为有创检查，患者依从性较差，重症患者常无法耐受。有研究报道，呼吸道咳出物组织病理诊断IPFI[10]、分子学方法[11]和在支气管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage，BAL）液中使用半乳糖检测诊断 IPAI[2，12]、使用正五聚蛋白-3（PTX3）这样的促炎标志物有助于区分曲霉菌定植与感染[2]。只要提高警惕，早期诊断也是可能的[13]。

类白血病反应是除骨髓以外的其他病因导致血白细胞计数（WBC）＞50×109/L[14]，病因较复杂，国外研究认为成人类白血病反应主要病因为严重感染、中毒、恶性肿瘤、严重失血或急性溶血等[14]，儿童类白血病反应的病因研究较少，有学者报道各种感染，尤其是细菌感染是儿童类白血病反应的主要原因[14-15]，真菌感染类白血病反应罕见。本例患儿侵袭性肺部曲霉菌感染诊断明确，在较长时间内（11 d）外周血WBC持续超过50×109/L，外周血及骨髓检查未见幼稚细胞，经积极治疗后逐渐降至正常，诊断类白血病反应明确。类白血病反应的有些患者可同时伴有贫血和血小板减少[16-17]，尤其是严重感染时肝脾淋巴结肿大，与白血病更相似，极易误诊为白血病，此时骨髓检查十分必要。因类白血病样反应为一种自限性骨髓增生异常综合征，其本身无需特殊治疗，但类白血病反应的出现，提示预后不良[15-16，18]，故发生类白血病反应后，要积极寻找病因，制订合理的治疗方案，以取得好的疗效。

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A case of invasive pulmonary Aspergillus infection complicated with leukemoid reaction in children and literature review

SHI Chang-song LI Jie NIE Chao-qun ZHANG Mei-hui
Children′s ICU,People′s Hospital of Zhengzhou University Henan Provincial People′s Hospital,Zhengzhou 450003,China

[Abstract]Through retrospective analysis of the diagnosis and treatment of a case of invasive pulmonary Aspergillus infection (IPAI)complicated with leukemoid reaction in children and review of the related literature,it can be seen that IPAI mainly occurs in children with heavy underlying disease and long-time use of mechanical ventilation,antibiotics and glucocorticoids,which can be associated with leukemoid reaction.Attention should be paid to combine the clinical and laboratory examinations,early diagnosis and treatment of IPAI.

[Key words]Invasive pulmonary Aspergillus infection;Aspergillus;Leukemoid reactions

[中图分类号]R725.6

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）09（c）-0124-03

（收稿日期：2017-07-10 本文编辑：祁海文）

[作者简介]史长松（1968-），男，河南林州人，主任医师，主要从事儿科消化及危重症研究