康卫民

重庆市彭水县人民医院泌尿外科，重庆 409600

[摘要]目的系统比较表浅性膀胱癌术后，吡柔比星与丝裂霉素膀胱灌注的疗效和安全性。方法 收集2013～2016年发表的关于吡柔比星与丝裂霉素膀胱灌注表浅性膀胱癌的国内外文献，针对结果采用Revman 5.3软件进行综合（Meta）分析。结果 共纳入20篇文献，分析结果显示，6、12、24个月吡柔比星组膀胱癌的复发率均低于丝裂霉素组，差异均有统计学意义（P＜0.05），表浅性膀胱癌术后，吡柔比星组膀胱灌注局部、全身不良反应发生率低于丝裂霉素组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论 吡柔比星膀胱灌注治疗表浅性膀胱癌安全可靠，表浅性膀胱癌术后应用吡柔比星膀胱灌注，与丝裂霉素比较，在膀胱癌复发、不良反应发生方面具有一定优势。

[关键词]吡柔比星；丝裂霉素；膀胱癌；疗效；安全性

膀胱癌是泌尿系统中最常见的肿瘤，而其中尿路上皮癌约占95%以上[1]。根据组织浸润深度，一般分为表浅性和浸润性癌。对于表浅性膀胱癌，主要采用经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT），具有创伤小，复发后可反复手术，且能保留膀胱，术后患者生活质量较高的特点，与“保留器官的局部手术加化疗”这种治疗肿瘤的趋势符合[2]。但经尿道膀胱癌切除术后具有较高的复发率，研究表明50%～70%膀胱癌术后易复发，其中10%～20%的膀胱癌复发后恶性程度 （病理分级和分期）增加或浸润能力增强[3]。为降低其复发率，术后局部药物应用已成为常规。

目前膀胱灌注药物较多，但在膀胱癌复发、不良反应等方面差异较大。理想的药物是对癌细胞敏感性高且毒副作用少，全身反应小。本文就临床常用的吡柔比星较丝裂霉素的有效性和安全性进行系统评价。

系统检索Pubmed、中国期刊全文数据库、万方数据库等在线数据库，等中英文数据库，并以吡柔比星（pirarubicin，THP）、丝裂霉素（mitomycin，MMC）、膀胱癌（bladder tumor）等检索词检索，同时加以文献追溯等方式收集目前公开发表的有关文献。

①目前公开发表的关于表浅性膀胱癌，行经尿道膀胱癌切除术后，分别采用THP与MMC行膀胱膀胱灌注治疗1年以上（2013～2016年）；②文献中的结果应包括随访时间，复发情况、相关不良反应情况等相关数据；③病理结果确诊为表浅性膀胱癌，不考虑年龄、种族、性别、肿瘤体积等因素。灌注后复发为膀胱镜活检明确者。

①单一报道两种灌注方式的文献；②报道其他化疗药物膀胱灌注治疗表浅性膀胱的研究，或同时报道除此两种药物以外的其他药物膀胱灌注；③既往患其他恶性肿瘤者；④术前提示伴发肝、肾疾患。

参考Cochrane协作网，对于纳入文献进行系统评价，文献中详细记录表浅性膀胱癌术后，膀胱灌注THP与MMC后的复发情况，局部不良反应、全身不良反应等相关指标。

采用Revman 5.3软件处理数据。膀胱癌复发及不良反应发生情况，数据均为计数资料，采用相对危险度（relative ratio，RR）统计分析各个结局指标，并计算 95%可信区间（confidence interval，CI）。异质性检验P＞0.05，选择固定效应模型合并统计量；P≤0.05时，选择随机效应模型进行分析。

检索2013年至今公开发表的相关文献，共纳入20篇，文献特征见表1。

表1 纳入文献及其特征

 

参考Cochrane协作网，A级证据：设计良好的随机对照实验；B级证据：队列研究、病例对照研究或随机化信息不全的随机对照研究

20个研究均报道了膀胱癌复发情况，观察期内总复发情况分析：20个研究之间不存在异质性（P=0.86），采用固定效应模型分析，THP膀胱灌注肿瘤复发情况与MMC比较，差异有统计学意义[RR=0.40，95%CI（0.32～0.51），P＜0.05]（图 1）。

 

图1 观察期内总复发情况及漏斗图

在膀胱灌注6、12、24个月时，分别比较各组的复发情况，结果显示，研究间均不存在异质性（P=0.89，P=0.99，P=0.94），遂采用固定效应模型分析，6个月THP灌注与MMC灌注比较，差异有统计学意义[RR=0.50，95%CI （0.29～0.81），P＜0.05]，12 个月复发情况差异有统计学意义[RR=0.40，95%CI（0.28～0.59），P＜0.05]，24个月复发情况差异有统计学意义 [RR=0.40，95%CI（0.27～0.58），P＜0.05]（图 2、3、4）。

 

图2 6个月观察期内总复发情况

 

图3 12个月观察期内总复发情况

 

图4 24个月观察期内总复发情况

膀胱灌注局部不良反应包括膀胱刺激症状、血尿、尿道狭窄等，18个研究报道了局部反应发生情况，研究间存在异质性（P=0.003），采用随机效应模型分析，THP灌注与MMC膀胱灌注的局部不良反应差异有统计学意义，[RR=0.50，95%CI （0.35～0.72），P＜0.05]（图 5）。

 

图5 局部不良反应发生情况及漏斗图

膀胱灌注全身不良反应包括肝、肾功能损伤、皮疹、胃肠道反应等，11个研究报道了全身反应发生情况，研究间不存在异质性（P=0.86），采用固定效应模型分析，两组间差异有统计学意义，[RR=0.40，95%CI（0.27～0.60），P＜0.05]（图 6）。

 

图6 全身不良反应发生情况及漏斗图

依据Cochrane协作网系统评价手册，系统评价的研究例数在10例以上（包含10例）需做漏斗图，本研究中，6、12、24个月观察期内，复发情况各组纳入文献数目较少，未做漏斗图。观察期内膀胱癌总复发情况、膀胱灌注期间局部不良反应、全身不良反应情况，各组纳入文献多于10个者，做漏斗图如图5、6，表明研究结果不排除偏倚。本系统评价所纳入的文献，在敏感性分析上，采用固定效应模型和随机效应模型分别计算膀胱癌复发情况指标和不良反应指标，其结果基本一致。

表浅性膀胱癌的治疗为经尿道膀胱肿瘤切除术，既往以电切为主，随着激光技术的发展，经尿道激光手术渐成为表浅性膀胱癌治疗的主流。无论何种腔内治疗，膀胱癌局部切除术后都存在较高的复发情况，其原因主要包括：①未彻底切除膀胱原发灶；②手术过程中膀胱癌细胞脱落，种植；③原已存在的移行上皮增殖或非典型病变进一步发展所致；④尿内致癌物质继续刺激膀胱尿路上皮。膀胱癌局部切除术后，其复发的两个高峰，分别为术后100～200 d和术后600 d，而第1个复发高峰与癌细胞播散有关[24]。膀胱癌细胞播散而引起的局部复发，可通过膀胱灌注消除残余病变或原位癌，防止其深层浸润，进而减低肿瘤复发率，提高患者的生存率和生活质量。通过术后膀胱内灌注相关药物，可使浅表性膀胱癌近期复发率下降15%～20%，远期复发率下降6%左右[25]。

MMC和THP是临床上被广泛应用于膀胱灌注的药物。MMC为抗生素类化疗药，属于非特异性细胞周期抑制药物，它可导致DNA的裂解和抑制DNA合成，导致癌细胞变性坏死，同时不易被膀胱黏膜吸收。THP是一种新型的蒽环类化疗药物，为细胞周期非特异性抗肿瘤药，能够抑制DNA聚合酶α和β，阻碍细胞核酸的合成，从而抑制肿瘤的生长。THP可以高选择性地分布于膀胱组织，并快速进入肿瘤细胞内，从而高效杀灭肿瘤细胞[26-27]。

近年来有大量文献报道浅表性膀胱癌术后，不同药物膀胱灌注疗效的比较，但各药物效果及安全性的系统评价报道较少。本文纳入20个研究中，THP膀胱灌注剂量为30 mg/40 mg，MMC灌注剂量为20 mg/30 mg/40 mg，灌注时间大部分为1年，部分灌注时间达2年，THP进行膀胱灌注后膀胱癌在6、12、24个月内肿瘤的复发情况均低于MMC组，在总观察期内，THP膀胱灌注后，膀胱癌复发率低于MMC，可认为表浅性膀胱癌术后，THP膀胱灌注在防止复发方面较MMC具有优势。

THP的不良反应包括以下几个方面。①心血管系统：可出现心动过速、心律失常和心力衰竭，常与使用剂量有关；②造血系统：骨髓抑制是本药主要毒性反应，主要为白细胞下降，血小板下降较轻；③消化系统：胃肠道反应可有厌食、恶心、呕吐、口腔炎和腹泻，亦可有肝功能损害；④泌尿系统：可有肾功能损害，可出现尿频、尿痛、血尿等；⑤其他：乏力、发热，偶见皮疹和出血。MMC的不良反应包括以下几个方面。①骨髓抑制：为最严重的毒性，致白细胞、血小板减少。②胃肠道反应：如食欲减低、恶心、呕吐等。③肝肾功能损害，一般较轻。④其他：如静脉炎、药物溢出血管外可引起局部疼痛、组织坏死，脱发，乏力等；膀胱内灌注引起膀胱炎、血尿等。

本研究中，THP灌注后，尿频、尿痛、血尿、尿道狭窄等局部不良反应发生较MMC灌注低，在骨髓抑制、肝肾功能损伤、恶心、呕吐等全身不良反应发生方面，THP较MMC也显示出一定优势，可认为表浅性膀胱癌术后，THP膀胱灌注不良反应发生低于MMC，与各个独立研究结论基本一致，而与钟锦卫[22]报道的MMC组膀胱灌注膀胱刺激症、尿道狭窄发生率低于THP组不一致。

检索的文献在报道THP与MMC膀胱灌注研究的样本含量小，结论可靠性较低，因而采用系统评价方法，将其研究的结果进行汇总、合并，通过多个研究结果增加样本含量，从而提高研究结论可信度，指导临床工作[28]。

本系统评价中纳入的研究指标，异质性来源包括多因素，主要由各研究选择观察指标的标准不一定完全相同，各个医院医疗设备、操作方法不同，各研究中THP与MMC的生产厂家、批号等不可能完全一种，药物灌注疗程、所使用的灌注剂量、灌注方法、膀胱内保留时间、随访时间等也不完全相同。本研究中，部分文献中研究指标未全部报告，仍存在选择性偏倚。这些对研究结论的可靠性、稳定性都有一定的影响，因此，多中心、大样本、高质量的随机对照试验需要进一步开展。

综上所述，表浅性膀胱癌术后行THP膀胱灌注治疗，是一种安全、可靠的预防膀胱癌复发的有效方案之一。

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A systematic review of efficacy and safety of Pirarubicin and Mitomycin with intravesical instillation after superficial bladder cancer operation

KANG Wei-min
Department of Urology,People′s Hospital of Pengshui County in Chongqing Ciry,Chongqing 409600,China

[Abstract]ObjectiveTo compare the efficacy and safety of Pirarubicin and Mitomycin with intravesical instillation after superficial bladder cancer operation.MethodsThe domestic and abroad literatures on intravesical instillation with Pirarubicin and Mitomycin for superficial bladder cancer that were published from 2013 to 2016 were collected and the results were analyzed using Revman 5.3 software(Meta).ResultsA total of 20 literatures were involved and the results showed that:the recurrence rate of Pirarubicin group of bladder cancer in 6 months,12 months and 24 months were lower than those of Mitomycin group,with statistically significant differences(P＜0.05).After superficial bladder cancer operation,the incidence of local and systemic adverse reactions of Intravesical instillation in Pirarubicin group was lower than that of Mitomycin group,with statistically significant differences(P＜0.05).ConclusionIntravesical instillation of Pirarubicin in treatment of superficial bladder cancer is safe and reliable and have certain advantages in the recurrence of bladder cancer and adverse reactions over intravesical instillation of Mitomycin after superficial bladder cancer operation.

[Key words]Pirarubicin;Mitomycin;Bladder cancer;Efficacy;Safety

[中图分类号]R737.14

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）08（b）-0061-05

（收稿日期：2017-06-02 本文编辑：许俊琴）