崔钰珠1邢晓静2▲于慧会2崔巧妍2

1.辽宁中医药大学第一临床学院，辽宁沈阳 110847；

2.中国医科大学肿瘤医院 辽宁省肿瘤医院内七科，辽宁沈阳 110042

[摘要]目的综合评价四君子汤加减方联合化疗改善大肠癌患者的生存质量。方法检索万方数据医药信息系统（Wan fang Data）、维普数据库、中国知网等大型数据库中有关四君子汤加减方联合化疗与单纯化疗比较的研究，检索日期为2002年1月至2015年5月，以四君子汤加减联合化疗为试验组，以单纯化疗为对照组。采用Stata 11.0软件进行meta分析。结果试验组KPS评分优于对照组[OR=0.65，95%CI（0.39，1.09）]；与对照组比较，试验组可显著提高大肠癌患者血清中 CD3[SMD=0.68，95%CI（0.04，1.31）]和 NK[SMD=1.04，95%CI（0.44，1.65）]的水平。结论四君子汤加减联合化疗可以改善大肠癌患者的生存质量和增强机体免疫能力。

[关键词]四君子汤加减联合化疗；大肠癌；生存质量；M eta分析

在我国，大肠癌的发病率逐年攀升，已成为我国常见的消化道肿瘤之一[1-2]。单纯的西医治疗，成为大肠癌治疗的常用手段，如手术、放化疗及新型靶向治疗，其治疗能够明显延长患者的生存期，与此同时西医的副作用严重影响着大肠癌患者的生存质量，此时中西医结合治疗显得尤为重要，尤其是中医药在联合化疗解毒增效方面有着独特的优势，针对个人体质，通过辨证论治对患者进行个体化治疗，有助于减轻化、疗相关不良反应，提高生活质量。刘嘉湘认为大肠癌多是正气不足，脏腑功能失调，脾胃运化失司，湿滞宿体，湿浊内生，郁而化热，浸淫肠道，气滞血瘀蕴结日久而成块[3]。丁金芳等[4]总结施志明经验认为脾虚贯穿大肠癌始终，脾虚失运，水谷精微输布失常，气血生化乏源，脏腑失养，正气不足，脾气虚弱，气机运行不畅，久而郁滞成块。张恩欣[5]总结周岱翰论治大肠癌经验提出，饮食不节，过食肥甘厚味而至湿热蕴结，或过食寒冷之物，阳气阻遏，寒滞脾胃，脾失健运，气、血、湿、毒相互交结，久而不化，久而成癌。因此健脾扶正对于大肠癌患者相当重要。有实验显示四君子汤具有健脾益气之功效，其逐渐成为大肠癌的辅助治疗方法之一[6]。本文主要通过KPS评分、CD3和NK指标评价，研究四君子汤加减方联合化疗是否能够改善大肠癌患者生存质量，更有利于大肠癌患者的生存质量提高及指导临床用药。因此对四君子汤加减联合化疗改善患者的生存质量进行meta分析，现报道如下。

①中英文检索词：以四君子汤加减，大肠癌，生存质量，colorectal cancer，SijunziDecoction Combine Chemotherapy，quality of life为检索词进行主题词检索及自由词检索。②检索式：四君子汤加减and大肠癌and生存质量：Sijunzi Decoction and colorectal cancer and quality of life。③检索数据库：数据库包括PubMed，中国生物医学文献数据库（CBM）、维普数据库、中国知网和万方等中文数据库，并对相关学术会议、报刊文献和未发表的文献等进行相应的检索。④检索年限：2002年1月～2015年5月。

纳入标准。①纳入对象：确诊的大肠癌患者。②干预措施：试验组为四君子汤加减方联合化疗，四君子汤加减方均为口服的中药制剂。③对照措施：对照组为常规西医化疗方案治疗。④观测指标：KPS评分及血清学免疫指标。⑤研究设计方案：四君子汤加减方联合化疗与常规西医化疗方案治疗通过对比KPS评分、CD3和NK进行分析。排除标准：①未经影像学及病理确诊的患者。②行过放疗及其他治疗的患者，四君子汤加减方为非口服制剂。③未给出准确的评价指标。

1.3.1 生存质量 试验组为四君子汤加减联合化疗，对照组为常规西医化疗。近期疗效按RECIST标准评价，完全缓解（CR）及部分缓解（PR）均为有效。生活质量参照KPS评分变化。

1.3.2 血清免疫指标 血清免疫指标选取CD3或NK。

1.4.1 文献筛选 所以文献由两位研究者独立进行。

1.4.2 资料提取 资料提取和文献质量评价由两名评价员对纳入研究的文献独立进行资料提取和质量评价，然后交叉核对，如遇到分歧通过协商讨论解决。采用Note Express2对检索到的文献进行管理，剔除重复的文献后。按照纳入标准及排除标准筛选文献。提取资料主要包括题目、试验方法、是否盲法、是否分配隐藏、是否是随机分配、参考标准、疗效判定指标。1.4.3质量评价 根据Alejandro Jadad-Bechara等定制的Jadad量表对纳入文献的随机序列的产生、盲法、退出及失访进行评价，对纳入的RCT进行质量评价。筛选文献≤2分者为低质量临床试验，＞2分者为高质量临床试验。

应用Stata 11.0统计学软件进行数据的综合分析。纳入研究结果间的异质性采用Q检验判断 （P＜0.05，存在异质性），异质程度用I2（OR值变异对异质性的贡献）进行评价。当异质性分析结果无统计学意义（P＞0.05，I2≤50%），采用固定效应模型进行分析，反之则采用随机效应模型进行分析。效应指标采用95%置信区间（95%CI）进行表示，检验水平α=0.05。采用Begg检测法对文章偏倚进行评估。

根据检索策略检索所需文献，共检索到中文文献602篇，外文文献0篇。通过阅读题目筛除450篇；再通过阅读全文剔除不是研究大肠癌患者生存质量的文献118篇；最后通过阅读全文剔除观测指标不是生存质量和免疫指标的文献28篇；最终纳入定量合成（meta分析）的文献6篇。其中实验组204例，对照组157 例（图 1）。

 

图1 文献筛选情况

纳入的6篇文献中均来自中国，均采用随机对照实验，研究对象均为确诊的大肠癌患者，年龄18～75岁，研究对象例数40～78例，所有研究均以四君子汤加减联合化疗（试验组）和单纯西医化疗（对照组）进行比较，四君子汤加减方为口服制剂，同一试验中，两组所采用的化疗的方案均相同，化疗方案包括FOLFOX6、FOLFOX4，卡培他滨，奥沙利铂+卡培他滨等。其结局指标主要以KPS评分、CD3和NK为主（表1）。

表1 纳入研究基本特征

 

-：无数据；1：KPS 评分；2：血清免疫细胞 CD3 和 NK

2.3.1 生存质量 纳入的6篇文献中，共有5个研究[7-11]（n=301）报道了治疗后大肠癌患者的KPS评分，治愈、有效和显效均计为有效。异质性分析：各研究间无统计学异质性（P＞0.1，I2=5.1%），说明同质性较好。随机效应模型meta分析结果显示，试验组的因素是大肠癌患者的保护因素，试验组的KPS评分明显优于对照组 [OR=0.65，95%CI（0.39，1.09），P=0.378]（图 2）。

 

图2 两组KPS评分比较的m eta分析

2.3.2 血清CD3水平 共6个研究[7-12]（n=341）报道了CD3水平，异质性分析：各研究间有统计学异质性（P＜0.05，I2=86.9%，）说明文献存在异质性。根据统计学方法，采用随机效应模型进行meta分析，结果显示试验组明显提高血清中 CD3水平 [SMD=0.68，95%CI（0.04，1.31），P=0.000]（图 3）。

2.3.3 血清 NK水平 共 6个研究[7-12]（n=341）报道了NK水平，异质性分析：各研究间有统计学异质性（P＜0.05，I2=84.8%）说明文献存在异质性。根据统计学方法，采用随机效应模型进行meta分析，结果显示试验组血清中的NK水平明显高于对照组[SMD=1.04，95%CI（0.44，1.65），P=0.000]（图 4）。

2.3.4 发表偏倚评估 由Begg漏斗图可见，漏斗图基本对称，表明无明显偏倚（图5）。

 

图3 两组血清CD3水平比较的meta分析

 

图4 两组血清NK水平比较的m eta分析

 

图5 Begg漏斗图

赵桂侠等[13]通过整理分析10年来大肠癌中医辨证分型的情况，结果发现脾肾阳虚、脾虚夹杂、湿热下注、肝肾阴虚、气虚血亏、瘀毒内结、脾虚型、气滞血瘀、湿热蕴毒是临床常见的9种证型，其中脾虚这一病机在大肠癌的发病中占为重要的地位[14]。临床研究已经初步证明益气健脾抗癌在治疗消化系统肿瘤，具有抗肿瘤、改善患者的症状、减轻放化疗毒性等作用[15]。体外实验研究也提示益气健脾抗癌中药具有促进大肠癌细胞凋亡及抑制凋亡相关基因表达的作用。因此，健脾方在改善大肠癌患者生存质量时有着相当重要的地位，而四君子汤就是健脾的经典方剂，四君子汤出自宋代《太平惠民合剂局方》卷三，“荣卫气弱，脏腑怯弱。新服胀满，全不思饮食，肠鸣泄泻，呕哕吐逆，太宜服之。”具有补气，益气健脾之功效[16]。

由于化疗时间较长，副作用较大，常常给患者带来一系列不良反应，严重影响着患者的生存质量。因此大肠癌患者的生存质量越来越得到患者的重视。因此中医药治疗也得到了特别的关注。

本文通过对四君子汤联合化疗对大肠癌患者生存质量的改善进行了meta分析，通过KPS评分，提示四君子汤加减方联合化疗可改善大肠癌患者的生存质量。大肠癌患者化疗后的不良反映以胃肠道反应为主，胃肠道反应包括恶心呕吐，腹痛腹泻[14]。林铭乐[17]研究提示四君子汤的组方中含有具有生物活性的多糖，对肠道黏膜免疫功能有着重要的影响，通过免疫活性促进患者的营养，从而促进患者吸收营养并增强患者的免疫功能。海艳洁等[18]研究显示四君子汤加减能够健脾生源，脾气健运，则机体的消化吸收功能才得以健全，才能化生气血津精，才能使全身脏腑组织得到充分的营养，其脾之健运，胃之运化及腐熟水谷功能才能正常，气血生化得以充足，全身组织脏器得以濡养，从而增强患者食欲，促进营养吸收，改善患者恶液质，提高其生活质量。

本次meta分析结果也对四君子汤加减联合化疗增加机体内的CD3和NK细胞进行分析。通过结果CD3和NK水平分析四君子汤加减联合化疗可显著提高大肠癌患者血清中的CD3和NK细胞，CD3和NK细胞是人体免疫系统中重要的免疫细胞，其中NK细胞的靶细胞主要有某些肿瘤细胞（包括部分细胞系）、病毒感染细胞、某些自身组织细胞（如白细胞）、寄生虫等，因此NK细胞是机体抗肿瘤、抗感染的重要免疫因素，也参与第Ⅱ型超敏反应和移植物抗宿主反应。免疫细胞的增加能够增强机体对癌免疫能力，四君子汤中的茯苓中含有丰富的三萜类、多聚糖类及胆碱、脂肪、卵磷脂、钾、镁等多种元素[19]，具有利水渗湿、健脾宁心的功效。茯苓不仅可显著提高机体免疫能力，而且可使血液中氧合血红蛋白释放更多的氧，以供给组织细胞。四君子汤中的甘草多糖也起到抗肿瘤免疫调节作用[20]。

现有临床证据显示，四君子汤加减联合化疗改善大肠癌患者生存质量可能优于常规西药化疗，但鉴于纳入文献方法学质量不高，纳入文献较少，因此很难具有说服力，而且中医的辨证论治，个体差异，没有统一标准，与统计学准则相冲突，因此，之后的研究应该朝着大样本，多中心，严格遵循统计学准则，做到真正的随机分组，隐蔽分组，尽量采用盲法随机对照研究。随着研究方法学的提高和完善，meta分析的结果也更具客观。

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M eta analysis on im provement of the life quality in patients w ith colorectal cancer treated by Sijunzi Decoction combined chemotherapy

CUIYu-zhu1XING Xiao-jing2▲YU Hui-hui2CUIQiao-yan2
1.The First College of Clinical Medicine,Liaoning University of Traditional Chinese Medicine in Liaoning Province,Shenyang 100847,China;2.The Seventh Ward of InternalMedicine,Tumor Hospital of China Medical University Liaoning Cancer Hospital in Liaoning Province,Shenyang 110042,China

[Abstract]ObjectiveTo systematically evaluate the improvement of the life quality in patients with colorectal cancer treated by Sijunzi Decoction combined chemotherapy.M ethodsWanfang Data,VIP,CNKIand other large databaseswere searched.The prospective studies about the comparison on Sijunzi Decoction combined chemotherapy with routine chemotherapy.The search date was from January 2002 to May 2015.Sijunzi Decoction combined chemotherapy was the experimental group.The routine chemotherapy was the control group,Stata 11.0 was used to perform meta analysis.ResultsThe KPSscore of the experimental group was better than that of the control group [OR=0.65,95%CI(0.39,1.09)];compared with the routine chemotherapy,the experimental group could significantly improve the level of serum CD3[SMD=0.68,95%CI(0.04,1.31)]and NK[SMD=1.04,95%CI(0.44,1.65)].ConclusionSijunziDecoction combine chemotherapy haseffecton enhancing the body′s immune function,improving the survivalquality of patientswith colorectal cancer.

[Key words]Sijunzi Decoction Combined chemotherapy;Colorectal cancer;Quality of life;Meta analysis

[中图分类号]R735.3+4

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）08（a）-0007-04

（收稿日期：2017-03-14 本文编辑：马 越）

[基金项目]辽宁省科学技术计划项目（2015020254）

[作者简介]崔钰珠（1991-），女，辽宁鞍山人，2015 级硕士研究生，研究方向：中西医结合肿瘤学

▲通讯作者：邢晓静（1974-），女，辽宁沈阳人，博士，主任医师，研究方向：肿瘤学