刘媛玲1黄晓芬1聂石婵2陈彩香1黄 平1

1.深圳市宝安区松岗人民医院妇产科，广东深圳 518105；2.深圳市宝安区松岗人民医院检验科，广东深圳518105

[摘要]目的探讨年龄和月经周期对人血清糖链多肽抗原125（CA125）、人附睾蛋白4（HE4）的影响。方法选择2015年1月～2016年8月于我院体检中心进行检查的健康女性160例，分为绝经前组114例，绝经后组46例，绝经前组按照年龄分为≤35岁组61例和＞35岁组53例，比较绝经前组月经周期不同阶段血清CA125、HE4水平，并比较≤35岁组、＞35岁组月经周期不同阶段和绝经后组血清CA125、HE4水平。结果绝经前组月经周期不同阶段血清CA125水平差异无统计学意义（P＞0.05），血清HE4水平差异有统计学意义（P＜0.05），其中黄体期与卵泡期差异无统计学意义（P＞0.05），卵泡期、黄体期均低于排卵期，差异均有统计学意义（P＜0.05）；≤35岁组排卵期血清HE4水平均高于卵泡期和黄体期 （P＜0.05），＞35岁组月经周期各个阶段血清HE4水平差异均无统计学意义（P＞0.05），血清CA125水平在≤35岁组月经周期各个阶段之间、＞35岁组月经周期各个阶段之间差异均无统计学意义（P＞0.05）。血清CA125、HE4水平绝经期高于绝经前组月经周期各个阶段，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论健康女性血清HE4水平受到月经周期和年龄的影响，血清CA125水平受年龄的影响，临床在界定HE4、CA125的诊断阈值时应充分考虑这些因素。

[关键词]肿瘤标志物；糖链多肽抗原125；人附睾蛋白4；年龄；月经周期

糖链多肽抗原125（carbohydrateantigen125，CA125）是由体腔上皮细胞分泌的一种大分子多聚糖蛋白，也是目前妇科疾病诊治中常用的血清学指标，虽然敏感性较高，但在多种恶性肿瘤中均呈高表达，特异性较差[1]。寻找一种新的肿瘤标志物与CA125联合应用以提高对妇科良恶性疾病鉴别诊断率是近年研究的热点。人附睾蛋白4（human epididymal protein 4，HE4）是近年应用于临床的新的肿瘤标志物，目前HE4与CA125联合在卵巢癌、子宫内膜癌等妇科恶性肿瘤中的鉴别诊断中应用较多[2-3]。有研究发现人血清CA125水平受到月经周期的影响而发生规律性的波动[4]，但血清HE4水平与生理周期的关系国内外报道不多，本研究通过检测不同年龄、月经周期不同女性血清CA125、HE4水平，以探讨年龄和生理周期对上述两组肿瘤标志物血清水平的影响，现报道如下。

1.1 一般资料

选择2015年1月～2016年8月于我院体检中心进行检查的健康女性160例。月经周期正常女性114例（绝经前组），年龄22～48岁，平均（32.8±8.4）岁，其中≤35岁者61例（≤35岁组），＞35岁者53例（＞35组）；绝经后女性46例（绝经后组），年龄46～68岁，平均（58.4±9.2）岁。所有入选研究对象均无糖尿病、高血压等慢性疾病，实验室各项血液生化、常规、病毒血清学检查均为阴性，腹部、盆腔超声及胸部X线摄片检查均无异常，并可排除妊娠、哺乳期和口服雌激素制剂的女性。绝经前组于月经周期第21天测定黄体酮水平确定排卵。本研究获得我院伦理委员会的批准，所有入选研究对象均知情同意，并签署协议书。

1.2 方法

1.2.1标本的采集 对绝经前组分别于月经周期的卵泡期、排卵期和黄体期抽取上午空腹静脉血4 ml，室温下静置60 min，以3000 r/min的转速离心10 min，分离血清置于聚丙烯EP管内，置于冰箱内-80℃低温保存待测。绝经组于体检当日上午采取空腹静脉血进行上述处理。

1.2.2血清CA125、HE4水平检测 血清CA125、HE4水平检测均应用罗氏诊断公司生产的罗氏e601全自动电化学发光免疫分析系统，CA125试剂盒为罗氏公司配套试剂盒（批号：50321M500），HE4试剂盒购自瑞典康乃格诊断产品公司（批号：HL2015073）。以上均严格按照试剂盒操作说明书进行。正常参考值：CA125为0～35 IU/ml，HE4绝经前为0～68 pmol/L，绝经后为0～114 pmol/L。比较绝经前月经周期不同阶段血清CA125、HE4水平，并比较绝经前≤35岁组、＞35岁组和绝经组上述指标。

1.3 统计学方法

应用SPSS 20.0软件分析各组数据，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，多组比较采用方差分析，组间两两比较采用q检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1 绝经前组月经周期不同阶段血清CA125、HE4水平

绝经前组月经周期不同阶段血清CA125水平差异无统计学意义（P＞0.05），血清HE4水平差异有统计学意义（P＜0.05），其中黄体期与卵泡期比较差异无统计学意义（P＞0.05），卵泡期、黄体期均低于排卵期，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

2.2 绝经前组和绝经后组血清CA125、HE4水平

≤35岁组排卵期血清HE4水平均高于卵泡期和黄体期（P＜0.05），差异有统计学意义，＞35岁组月经周期各个阶段血清HE4水平差异均无统计学意义（P＞0.05），血清CA125水平在≤35岁组月经周期各个阶段之间、＞35岁组月经周期各个阶段之间差异均无统计学意义（P＞0.05）。血清CA125、HE4水平绝经后组高于绝经前组月经周期各个阶段，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

CA125是Bast等学者于1981年首先发现的一种糖类抗原[5]，之后逐渐在卵巢癌监测、辅助诊断和疗效判断方面推广应用。但在后来的研究中发现，CA125不但在卵巢癌患者血清呈高表达，在子宫内膜癌、输卵管癌、肺癌、胃癌、肾癌等其他原发恶性肿瘤中含量也明显增加，并在盆腔炎、子宫腺肌症等妇科良性疾病患者的血清中含量也增加。由于CA125过低的特异性，其在恶性肿瘤鉴别诊断中的应用受到限制[6-7]。HE4是Schumrner等[8]学者于1999年研究发现的一种新型肿瘤标志物，在卵巢癌组织和患者血清中呈高表达，在卵巢良性病变、卵巢低度恶性病变和正常卵巢组织中不表达，多项研究提示CA125和HE4在卵巢癌的诊断和病情监测方面有重要价值[9-10]。

本研究探讨了女性生理周期对血清CA125、HE4的影响，发现在生理周期的各个阶段血清CA125水平未发生波动，而血清HE4水平在排卵期较高，卵泡期显著低于排卵期，虽然与黄体期比较差异无统计学意义，但仍然显示了波动的趋势，说明了健康女性血清HE4水平在月经周期的不同阶段是发生波动的，这一发现和Presl等[11]的研究结果是一致的，该研究也认为在月经周期的不同阶段某些肿瘤标志物水平可能会发生波动，而血清HE4水平与排卵期最低，但具体机制并未阐明，多数学者认为发生这一现象的最可能原因为月经周期不同阶段类固醇激素水平的波动。本研究对绝经前组以35岁为界限，按照年龄进行了分组，发现≤35岁组血清HE4水平在月经周期不同阶段波动较大，卵泡期最低，而＞35岁组未发生波动，年轻女性卵泡功能更为活跃，性激素分泌更为旺盛，进一步提示月经周期中性激素水平的变化导致了血清HE4水平的波动。本研究还发现血清CA125水平在两组研究对象中均未随月经周期发生波动，与Kafali等[12]研究结果不一致，可能与该研究入选对象可能合并某些症状较轻的炎症性疾病有关，也可能与不同地域、不同种族女性、体质和饮食习惯的差异有关。本研究还发现绝经组血清CA125、HE4水平分别高于绝经前月经周期的各个阶段，而＞35岁月经周期各个阶段的测定值也分别高于≤35岁组的相应阶段，虽然差异并无统计学意义，但也反应了上述两种肿瘤血清标志物随年龄增长而变化的趋势。马潇潇等[13]的研究发现育龄期健康女性血清HE4水平在月经周期不同阶段发生波动，而血清CA125水平在月经周期各个阶段无明显变化，与本研究结果一致，但该研究并未进一步探讨年龄对上述两种肿瘤标志物的影响。

在女性月经周期的各个阶段均分泌卵巢激素和促性腺激素，这些激素的大量增加可能会对包括HE4在内的多种卵巢相关性抗原产生作用，尤其雌二醇、孕酮的这样的卵巢激素可能抑制包括HE4在内的肿瘤抗原的产生[14-15]，导致其血清水平的降低。而绝经后女性卵巢功能下降，卵巢激素分泌逐渐减少，对肿瘤抗原的产生起到抑制作用减弱，导致了血清HE4水平的升高，具体机制有待于进一步探讨。

综上所述，健康女性血清HE4水平受到月经周期和年龄的影响，血清CA125水平受年龄的影响，临床在界定HE4、CA125的诊断阈值时应充分考虑这些因素。

[1]Cho HY，Park SH，Park YH，et al.Comparison of HE4，CA125，and risk of ovarian malignancy algorithm in the prediction of ovarian cancer in korean women[J].J Korean Med Sci，2015，30（12）：1777-1783.

[2]Zhang L，Chen Y，Liu W，et al.Evaluating the clinical significances of serum HE4 with CA125 in peritoneal tuberculosis and epithelial ovarian cancer[J].Biomarkers，2016，21（2）：168-172.

[3]刘静，曲芃芃.人附睾分泌蛋白4、糖链多肽抗原125联合卵巢恶性肿瘤风险预测模型对上皮性卵巢癌预测和诊断价值[J].中国实用妇科与产科杂志，2015，31（7）：649-652.

[4]刘海伦，程忠平.CA125不同计算方法在卵巢癌筛查、评估及预后方面的作用[J].现代妇产科进展，2016，25（8）：636-639.

[5]Bast RC，Feeney M，Lazarus H，et al.Reactivity of a monoclonal antibody with human ovarian carcinoma[J].J Clin Invest，1981，68（5）：1331-1337.

[6]PitynskiK，Sporek A，Lipinska I，etal.Significance of adding progesterone to the risk of ovarian malignancy algorithm for early stage ovarian cancer detection in patients with a pelvic mass：a single-center case-control study[J]. Taiwan J Obstet Gynecol，2015，54（6）：766-772.

[7]张爱敏，张鹏.血清人附睾分泌蛋白E4和CA125联合检测对子宫内膜癌诊断的临床价值[J].中华妇产科杂志，2012，47（2）：125-128.

[8]Schummer M，Bumgamer RE.Comparative hybridization of an array of 21，500 ovarian cDNAs for the discovery of genes overexpressed in ovarian carcinomas[J].Gene，1999，238（2）：375-385.

[9]潘琦文，卢素娟.阴道超声联合血清 HE4检测在卵巢癌早期诊断与病情监测中的意义[J].癌症进展，2016，14（6）：526-529.

[10]梁建林，潘小萍，赵哓峰.血清HE4与CA125联合检测在早期卵巢癌诊断中的应用价值探讨[J].内蒙古医科大学学报，2015，37（6）：580-582.

[11]Presl J，Novotny Z，Topolcan O，et al.CA125 and HE4 levels in a Czech female population diagnosed with endometrial cancer in preoperative management[J].Anticancer Res，2014，34（1）：327-331.

[12]Kafali H，Artunc H，Erdem M.Evaluation of factors that may be responsible for cyclic change of CA125 levels during menstrual cycle[J].Arch Gynecol Obstet，2007，275（3）：175-177.

[13]马潇潇，张建洁，陈雪，等.月经周期及年龄对血清人附睾分泌蛋白4和CA125水平的影响[J].临床和实验医学杂志，2016，15（12）：1211-1213.

[14]Tian Y，Wang C，Cheng L，et al.Determination of reference intervalsofserumlevelsofhumanepididymisprotein4（HE4）in Chinese women[J].J Ovarian Res，2015，8（11）：72.

[15]Gucer F，Kiran G，Canaz E，et al.Serum human epididymis protein 4 can be a useful tumor marker in the differential diagnosis of adnexal masses during pregnancy：a pilot study[J].Eur J Gynaecolo Oncol，2015，36（4）：406-409.

Efficacy of age and menstrual cycles on human serum HE4 and CA125 levels

LIU Yuan-ling1HUANG Xiao-fen1NIE Shi-chan2CHEN Cai-xiang1HUANG Ping1
1.Department of Gynecology and Obstetrics,Songgang People′s Hospital of Baoan District in Guangdong Province,Shenzhen 518105,China;2.Department of Laboratory,Songgang People′s Hospital of Baoan District in Guangdong Province, Shenzhen 518105,China

[Abstract]ObjectiveTo investigate the effects of age and menstrual cycle in human serum carbohydrate antigen 125 (CA125)and the human epididymis protein 4(HE4).Methods160 healthy women checked physical examination center in our hospital from January 2015 to August 2015 were divided into premenopause group(114 cases)and control group (46 cases),the premenopause group was divided into two groups,age≤35 years old(61 cases)and age＞35 years old(53 cases). Serum CA125 and HE4 levels at different stages during menstrul cycle of the groups were compared,serum CA125 and HE4 levels of the groups≤35 years old and＞35 years old at different stages during menstrul cycle were compared.ResultsThere was no statistically significant difference in serum CA125 level of the premenopause group at different stages during the menstrual cycle(P＞0.05),and there was statistically significant difference in serum HE4 level(P＜0.05), compared the luteal phase with the follicular phase,there was not statistically significant difference(P＞0.05),the follicular phase and the luteal phase were lower than those of the ovulation phase,the differences were statistically significant (P＜0.05);the serum HE4 level in the ovulation phase of the women of the group≤35 years old were higher than that of the women in the follicular phase and the luteal phase(P＜0.05),and there were no statistically significant difference in serum HE4 level at various stages during the menstrual cycle of the group＞35 years old at various stages during the menstrual cycle(P＞0.05).There were no statistically significant differences in serum CA125 level at various stages during the menstrual cycle of the group≤35 years old and the group＞35 years old at various stages during the menstrual cycle.The serum CA125 and HE4 levels in the menopause were higher than those at various stages during the menstrual cycle of the premenopause(P＜0.05),the difference was statistically significant.ConclusionThe serum HE4 level of healthy women is affected by the menstrual cycle and age,the serum CA125 level is influenced by age,the clinical definition of HE4 and CA125 in diagnosis of threshold should be considered these factors.

[Key words]Tumor markers;Carbohydrate antigen 125;Human epididymis protein 4;Age;The menstrual cycle

[中图分类号]R711.51

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）07（a）-0094-04

（收稿日期：2017-03-21 本文编辑：马 越）

[基金项目]广东省深圳市宝安区社会公益项目（2015272）