刘红梅1刘世专2

1.广东省阳春市人民医院肿瘤内科，广东阳春 529600；2.广东省阳春市人民医院ICU，广东阳春 529600

[摘要]目的评价应用贝伐单抗联合紫杉醇、卡铂方案在治疗复发性卵巢癌中的疗效和安全性。方法选择2014年6月～2016年1月来我院就诊的82例复发性卵巢癌患者，随机分为实验组（41例）和对照组（41例）。实验组采用贝伐单抗联合紫杉醇、卡铂方案，对照组采用紫杉醇和卡铂方案，比较两组患者的临床疗效，包括总有效率（ORR），完全缓解率（CR），部分缓解率（PR），病情稳定（SD）和病情进展（PD），无进展生存期（PFS），总生存时间（OS）和治疗相关不良反应等。结果实验组的ORR为85.37%，对照组的ORR为65.85%，差异有统计学意义（P＜0.05）。实验组患者的PFS和OS高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组患者的不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。结论与应用紫杉醇、卡铂方案相比，联合贝伐单抗在治疗复发性卵巢癌中的疗效明显提高，明显改善了患者PFS和OS，安全性无明显差异，值得推广。

[关键词]复发性卵巢癌；贝伐单抗；紫杉醇；卡铂

卵巢恶性肿瘤是女性常见的恶性肿瘤类型，其中卵巢癌占女性生殖系统肿瘤的20%以上，具有极高的死亡率。卵巢癌具有较为复杂的组织类型，而上皮组织来源的肿瘤占绝大多数。卵巢癌常表现为腹部隐痛或不规律的腹部不适、月经紊乱、消化不良或其他消化功能异常，在发现时已处于晚期（多为Ⅲ期或Ⅳ期）[1]。尽管目前肿瘤细胞减灭术和以铂类的化疗已取得较好的治疗效果，但卵巢癌较高的复发率仍严重影响着患者的预期寿命和生活质量[2]。贝伐单抗（Bevacizumab）是一种人工重组的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）单克隆抗体，在治疗非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，SCLC）等多种恶性肿瘤中的效果得到了临床检验，其与现有化疗方案的联合应用对复发卵巢癌的疗效尚不明确。为评价应用贝伐单抗联合紫杉醇、卡铂方案在治疗复发性卵巢癌中的疗效和安全性，现将我院所进行的随机对照试验报道如下。

1.1 一般资料

选择2014年6月～2016年1月于我院就诊，志愿参加本研究且治疗依从性较高的82例复发性卵巢癌患者，根据患者的就诊顺序，采用随机数字法分为实验组和对照组，每组41例。实验组患者年龄29～48岁，平均（38.6±10.2）岁，体重46～72 kg，平均（59.3± 13.1）kg，Karnofsky评分（83.2±8.7）分，FIGO分期Ⅱ期12例，Ⅲ期21例，Ⅳ期8例；对照组患者年龄28～49岁，平均（39.1±10.6）岁，体重45～74 kg，平均（59.8± 14.2）kg，Karnofsky评分（81.8±8.5）分，FIGO分期Ⅱ期11例，Ⅲ期23例，Ⅳ期7例。所有患者为经过肿瘤细胞减灭术和足量、正规的化疗治疗后达到临床CR，停药后发生复发[3]。排除患有严重心脑血管疾病和其他系统严重疾患的患者，研究方案经医院伦理学委员会审议通过，与患者家属签订知情同意书。两组年龄、体重、Karnofsky评分和FIGO分期差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方案

患者在支持治疗的基础上，对照组采用紫杉醇+卡铂（Paclitaxel and Carboplatin，PC）方案：紫杉醇注射液（百时美施贵宝，国药准字H20130281，16.7∶100 mg），静脉滴注80 mg/m2，静滴时间＞1 h，分别于1、8 d和15d各一次，卡铂注射液（齐鲁制药国药准字H20020181，10 ml∶100 mg）总铂浓度-时间曲线下面积（AUC）6，静滴 ＞1 h；每3周为1个疗程，共6个疗程。实验组在对照组的基础上联合贝伐珠单抗注射液（上海罗氏，国药准字S20100068，4 ml∶100 mg）7.5 mg/kg静滴，静滴时间90 min，每3周为1个疗程，共用6个疗程。

1.3 随访与评价指标

对照组随访时间为8～23个月，中位随访时间为15个月；实验组随访时间为10～24个月，中位随访时间为17个月。比较两组患者的临床疗效（包括ORR，CR，PR，SD和PD），PFS和OS和治疗相关不良反应（如中性粒细胞减少、胃肠道疾病、蛋白尿和出血）等，其中ORR=CR+PR。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0进行数据处理，计量资料以均数±标准差（±s）的形式表示，组间比较采用t检验；等级资料采用非参数检验；计数资料采用χ2检验，所有检验均为双侧假设检验，当P＜0.05时认为差异有统计学意义。

2.1 两组患者临床疗效的比较

实验组的ORR为85.37%，对照组的ORR为 65.85%，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

2.2 两组患者的PFS和OS比较

实验组患者的PFS和OS显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

2.3 两组患者相关不良反应发生情况的比较

两组患者的不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

卵巢癌是死亡率最高的女性生殖系统肿瘤之一，对卵巢癌复发患者的有效治疗，不仅可以控制病情进展，还可以极大地提高患者生存率和生活质量。针对卵巢癌复发的时间，进行铂类为基础化疗停药后＜6个月的称为铂耐药型复发性卵巢癌，停药后＞6个月称为铂敏感型复发性卵巢癌[4]。目前在铂敏感型复发性卵巢癌的治疗中，PC方案是最为常用的方案，但其对患者PFS的改善并不显著[5]。

本文结果显示，实验组的CRR显著高于对照组，提示在联合贝伐单抗后卵巢癌复发患者对化疗的敏感性有了较大的提高。同时，实验组患者的PFS和OS显著高于对照组，提示PC方案联合贝伐单抗后较为明显地改善了患者的生存预期。

化疗过程中不良反应是影响患者治疗进程，甚至导致患者终止化疗的重要安全性因素。胃肠道反应，中性粒细胞减少，蛋白尿和出血都是贝伐单抗、卡铂和紫杉醇在化疗过程中常见的不良反应[6]。本研究显示，两组总不良反应发生率差异无统计学意义。

铂类是较早应用于临床的抗肿瘤药物，是一类抑制肿瘤细胞复制的周期非特异性抗肿瘤药物；卡铂属于第二代铂类药物，静脉注射后通过跨膜转运进入肿瘤细胞，经水合解离后形成活性物质、干扰DNA的复制，引起DNA复制障碍，从而抑制癌细胞的分裂[7]。紫杉醇又称红豆杉醇[8]，是由红豆杉中提取的抗肿瘤药物，可以促进微管蛋白二聚体的组合，阻止其分解从而达到稳定微管的效果，有效抑制肿瘤细胞有丝分裂期间微管网的功能，影响肿瘤细胞的分裂。PC方案在卵巢癌首次化疗和复发后首次化疗中都得到了大量应用，具有较高的CR[2]。

新生血管的大量形成是肿瘤发生和发展的基础之一，VEGF是促进血管生长的重要因素，肿瘤患者常检测到VEGF的高表达[9]。VEGF与血管内皮细胞的膜受体特异性结合后，通过激活血浆活化因子（plasma activation factor，PAF）的高表达，进而提高PAF和尿激酶类纤维蛋白原活化因子（urokinase-like fibrinogen activating factor，UFAF）的水平，促进血管内皮细胞内的蛋白水解酶、间质胶原酶和组织因子的活化，促进血管构建作用，诱导血管形成，为肿瘤细胞生长提供血供[10]。多项体外研究显示，通过抑制VEGF的表达可以有效阻止肿瘤细胞的生长。贝伐单抗是一种人工重组的VEGF单克隆抗体，已被FDA和欧盟[11]批准上市，在肺癌（包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌[12]）、胃癌、结直肠癌等恶性肿瘤中都得到了较大规模的临床应用，取得了较好的疗效，能够显著延长患者PFS和OS，不良反应也在多数患者的耐受范围之内。多项随机对照试验显示[13-14]，对于铂敏感性和铂耐药性复发性卵巢癌患者，应用贝伐单抗后的PFS和OS都得到了较为明显的改善。通过在紫杉醇+卡铂方案的基础上联合贝伐单抗对复发性卵巢癌进行治疗，在提高化疗有效率的基础上，患者的生存预期得也到了明显改善，这与贝伐单抗抑制新生血管的生成，减少肿瘤转移和复发等功效密切相关。此外，贝伐单抗常见的不良反应有蛋白尿，高血压，出血事件，中性粒细胞减少和中性粒细胞减少性发热等，其发生机制与VEGF受抑制后血管内皮细胞功能异常有关，应在治疗前和早期予以关注，采取相应措施，避免因严重不良反应而停药[15]。

综上所述，与应用紫杉醇、卡铂方案相比，联合贝伐单抗在治疗复发性卵巢癌中的疗效明显提高，明显改善了患者PFS和OS，安全性无明显差异，值得推广。

[1]卢淮武，王东雁，林仲秋.《2015美国肿瘤综合协作网卵巢癌输卵管癌原发性腹膜癌临床实践指南（第1版）》解读[J].中国实用妇科与产科杂志，2015，31（5）：378-384.

[2]张艳，张菊新.复发性卵巢癌诊疗进展[J].中华实用诊断与治疗杂志，2013，27（10）：942-943.

[3]林仲秋，吴妙芳，李晶，等.《FIGO 2015妇癌报告》解读连载三——卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌诊治指南解读[J].中国实用妇科与产科杂志，2015，31（12）：1074-1081.

[4]Liu XH，Man YN，Wu XZ.Recurrence season impacts the survival of epithelial ovarian cancer patients[J].Asian Pac J Cancer Prev，2014，15（4）：1627-1632.

[5]Naumann RW，Coleman RL.Management strategies for recurrent platinum-resistant ovarian cancer[J].Drugs，2011，71（11）：1397-1412.

[6]陈小芸，张栋栋，范维，等.贝伐单抗治疗卵巢癌疗效及不良反应的系统评价[J].现代妇产科进展，2014，23（7）：548-552.

[7]张西愿，徐小博，马向东，等.贝伐珠单抗治疗上皮性卵巢癌的临床研究进展[J].现代妇产科进展，2014，23（6）：489-492.

[8]邹玲芝，曹兰琴，易红.Annexin A1在紫杉醇耐药卵巢癌中的表达及其临床意义[J].中南大学学报（医学版），2014，39（8）：784-789.

[9]Jayson GC，Kerbel R，Ellis LM，et al.Antiangiogenic therapy in oncology:current status and future directions[J].Lancet，2016，388（10043）：518-529.

[10]Scambia G，Salutari V，Ferrandina G.Combining targeted therapies in ovarian cancer[J].Lancet Oncol，2014，15（11）：1179-1181.

[11]欧盟批准贝伐珠单抗注射液用于卵巢癌治疗[J].世界临床药物，2012，33（2）：124.

[12]Borderud SP，Li Y，Burkhalter JE，et al.Electronic cigarette use among patients with cancer:characteristics of electronic cigarette users and their smoking cessation outcomes[J]. Cancer，2014，120（22）：3527-3535.

[13]Liu JF，Barry WT，Birrer M，et al.Combination cediranib and olaparib versus olaparib alone for women with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer:a randomised phase 2 study[J].Lancet Oncol，2014，15（11）：1207-1214.

[14]Pignata S，Scambia G，Katsaros D，et al.Carboplatin plus paclitaxel once a week versus every 3 weeks in patients with advanced ovarian cancer（MITO-7）：a randomised，multicentre，open-label，phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2014，15（4）：396-405.

[15]Pujade-Lauraine E，Hilpert F，Weber B，et al.Bevacizumab combinedwithchemotherapyforplatinum-resistantrecurrent ovarian cancer：the aurelia open-label randomized phaseⅢtrial[J].J Clin Oncol，2014，32 （13）：1302-1308.

The efficacy and safety of Bevacizumab combined with Paclitaxel and Carboplatin for recurrent ovarian cancer

LIU Hong-mei1LIU Shi-zhuan2
1.Department of Oncology,Yangchun City People′s Hospital,Guangdong Province,Yangchun 529600,China;2.Intensive Care Unit,Yangchun City People′s Hospital,Guangdong Province,Yangchun 529600,China

[Abstract]ObjectiveTo explore the efficacy and safety of Bevacizumab combined with Paclitaxel and Carboplatin for recurrent ovarian cancer.MethodsFrom June 2014 to January 2016,82 recurrent ovarian cancer patients were randomly divided into treatment group(41 cases)and control group(41 cases),the control group were treated by Paclitaxel and Carboplatin,and the treatment group were treated by Bevacizumab combined with Paclitaxel and Carboplatin.The clinical efficacy(such as overall response rate,complete response rate,partial response rate),progression free survival,overall survival and the adverse reaction rate were comparatively analyzed.ResultsThe overall response rate of treatment group was 85.37%,and the overall response rate of control group was 65.85%with signifant difference.The progression free survival and overall survival of treatment group were significantly higher than those of control group（P＜0.05）.There was no statistical difference in the adverse reaction rate between two groups（P＞0.05）.ConclusionComparing with the treatment of Paclitaxel and Carboplatin,combined with Bevacizumab in the treatment of recurrent ovarian cancer have an obviously improved efficacy,significantly improved progression-free survival and overall survival in patients,there is no significant difference in safety.

[Key words]Recurrent ovarian cancer;Bevacizumab;Paclitaxel;Carboplatin

[中图分类号]R737.31

[文献标识码：]A

[文章编号]1674-4721（2017）07（a）-0091-03

（收稿日期：2017-05-09 本文编辑：崔建中）