蒋曦媛 刘丽燕 陆玉凤 刘富甜

南京中医药大学附属昆山中医医院内分泌肾病内科，江苏昆山 215300

[摘要]糖尿病性肾脏疾病是糖尿病主要的并发症之一，是导致慢性肾衰竭的主要原因。在目前的医疗条件下，西医对本病没有理想的治疗手段，而中医中药在糖尿病性肾脏疾病的治疗中取得了比较好的疗效，在改善临床症状上尤为明显，在联合西医常规治疗的基础上能有效减轻和延缓本病的发展。本文对近年来有关中医中药治疗糖尿病性肾脏疾病的文献作一综合性回顾，探讨中医中药在糖尿病性肾脏疾病治疗中的优势。

[关键词]糖尿病性肾脏疾病；中药；糖尿病模型；综述

糖尿病性肾脏疾病（diabetic kidney disease，DKD）是最主要的糖尿病微血管并发症之一，其病变呈进行性发展，是慢性肾衰竭和糖尿病致死的常见原因。有研究报道糖尿病性肾脏疾病已成为终末期肾脏病（end stage renall disease，ESRD）的主要原因，也是糖尿病致死的主要原因，已经严重影响患者的生活质量及寿命[1]。现代医学对糖尿病性肾脏疾病的发病机制并未完全解释清楚[2]，目前为止西医在本病的治疗上尚缺乏特效的药物，主要以控制血糖[3]、血压、血脂水平、饮食控制和运用ACEI，ARB等对症治疗为主，但效果并不明显[4]，而中医药在治疗糖尿病性肾脏疾病方面显示出一定优势，对预防糖尿病性肾脏疾病的发生，改善糖尿病性肾脏疾病临床症状，阻断病情的发展，延缓肾衰竭的进程有着独特的疗效，尤其在早、中期效果更为明显[5]。现将近年来相关文献情况作一综述。

中医认为糖尿病肾病，其原发病为糖尿病，即“消渴病”，症兼“肾消”“水肿”“尿浊”“关格”“溺毒”等。其病变部位主要与肺、脾、肾等有关，尤以肾为主。糖尿病阴虚燥热日久，伤津耗气，阴损及阳，终成阴阳两虚；肺胃脾肾诸脏皆损，而以伤肾为主是糖尿病肾病的基本病理发展趋势[6]。本虚标实，肾虚络瘀是本病的基本病机特点[7]。本病的治疗主要应以“滋阴补肾”“通络”“活血化瘀”“健脾”为主。

单味中药及相关药物提取物的使用近年来得到较深入的发展，在临床治疗中亦常运用。

2.1 莫诺甙

莫诺甙是中药山茱萸的有效成分。Yokozawa等[8]给糖尿病大鼠口服莫诺甙（100 mg/kg），有效地降低了大鼠的血糖、蛋白尿水平，莫诺甙能使血清尿素氮水平显著下降，并且显示出使血清肌酐清除率下降的能力。同时，莫诺甙对于氧化应激对肾脏的伤害也表现出抑制作用。

2.2 大黄酸

大黄酸是中药大黄的有效成分。陈卫东等[9]将2型糖尿病大鼠模型分为正常组、糖尿病组、大黄酸治疗组及吡格列酮对照组，通过治疗后检测各组大鼠空腹血糖、空腹胰岛素、三酰甘油、总胆固醇、血肌酐、24 h尿蛋白；计算肾质量指数（KM/BM）、胰岛素抵抗指数；PAS染色光镜观察肾组织病理形态学的改变；病理图像分析系统分析平均肾小球面积（MGA）及平均肾小球体积（MGV）；实时荧光定量PCR检测肾组织SIRT1 mRNA表达；Western blot法检测肾组织SIRT1蛋白表达。结果，与糖尿病组比较，各治疗组大鼠指标均有改善，大黄酸高剂量组各指标改善较显著，提示大黄酸可通过改善胰岛素抵抗和血脂紊乱，增加SIRT1的表达，改善糖尿病大鼠肾脏损害。

2.3 鱼腥草

滑先东[10]将8周龄的db/m和db/db小鼠分为正常组、模型组、AG490组、复方鱼腥草石油醚提取部位组、复方鱼腥草乙酸乙酯提取部位组、复方鱼腥草正丁醇提取部位组、复方鱼腥草水提组。实验结果显示各给药组肾脏病理变化有不同程度的减轻，尤其是复方鱼腥草ZDC组及ST组。结果提示复方鱼腥草对糖尿病肾损伤具有改善作用，其保护作用的机制可能与降低尿清蛋白、24 h尿蛋白定量，减少尿酸、纤粘蛋白的分泌量，调节GLP-1、GIP分泌，降低肾脏损伤程度等相关。

2.4 干地黄提取物

Yokozawa等[11]研究发现该药物可减轻血糖，尿素氮，5-羟甲基糠醛和硫代巴比妥酸（TBA）反应物质水平的升高，在血糖较高组效果尤为明显。给予干地黄提取物组相较未给予组组织病理学所示肾脏损害轻微。证实干地黄提取物可改善糖尿病肾病，具有防止糖尿病肾病进一步发展的作用。

2.5 雷公藤多甙（triptolide，TL）

肖剑等[12]随机抽取糖尿病肾病蛋白尿患者100例，按照随机数字法将患者分成两组，观察组患者采用雷公藤多甙治疗，对照组患者采用RASS阻断剂治疗，通过对比两组患者治疗前后相关指标变化，结果提示观察组患者治疗后的血清肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）和24 h尿蛋白定量明显低于对照组（P＜0.05），而血清清蛋白明显高于对照组 （P＜0.05）。该临床研究表明，雷公藤多甙在糖尿病肾病蛋白尿治疗中有积极作用，可明显改善肝肾功能，降低尿蛋白。

中药复方在目前的糖尿病肾病治疗中应用较多，相关文献报道临床上根据病因病机辨证分型运用都取得了良好的治疗效果。

3.1 芪地益气养阴活血方

Zou等[13]选择2型糖尿病肾病（Ⅲ、Ⅳ期）患者100例，随机分为两组，在基础治疗之上，治疗组同时给予芪地益气养阴活血。结果总有效率治疗组（89.16%）优于对照组（68.11%）（P<0.01），治疗组在各方面指标的改善均显著优于对照组（P<0.05）。结果证实芪地益气养阴活血方治疗气阴两虚夹瘀型2型糖尿病肾病有较好的疗效。

3.2 肾白宁

吴开明等[14]将糖尿病肾病成模大鼠随机分为4组：假手术组、模型组、阳性对照组、中药肾白宁组，治疗观察12周。通过检测大鼠24 h尿蛋白定量、丙二醛（MDA）含量、总超氧化物歧化酶（T-SOD）活性，结果显示肾白宁能明显降低DN模型大鼠24 h尿蛋白定量，优于阳性对照组（P＜0.05）；肾白宁能明显降低DN模型大鼠肾组织MDA含量，升高T-SOD活性，且MDA含量降低水平优于阳性对照组（P＜0.05），说明肾白宁可通过抗氧化应激，发挥肾脏保护作用。

3.3 当归黄芪混合物

Zhang等[15]把当归∶黄芪按1∶5比例配制成当归补血汤，对链脲佐菌素模型大鼠糖尿病肾病的进行治疗，认为当归补血汤通过抑制转化生长因子-β1 mRNA的表达来改善糖尿病肾病的肾脏功能和延缓疾病病程。此药可能作为糖尿病及其并发症的辅助治疗药物使用。

3.4 消渴肾安胶囊

He等[16]将80例患者随机分为两组，对照组用洛汀新治疗（40例），治疗组用消渴肾安胶囊治疗（40例），疗程均为12周。观察两组患者治疗前后症状及相关指标。结果治疗组总有效率90%，对照组总有效率75%，治疗组与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05），且治疗组在改善临床症状，降低尿清蛋白排泄率、尿微量清蛋白/尿肌酐，抗氧化应激方面优于对照组（P＜0.05）。结果表明消渴肾安胶囊治疗早期糖尿病肾病疗效确切，其机制可能与抑制早期糖尿病肾病患者的肾脏氧化应激作用，进而减少尿微量清蛋白排出有关。

3.5 六味地黄丸

吕璐等[17]收集了早期糖尿病肾病患者100例，随机分为对照组和实验组，对照组患者根据血糖情况给予胰岛素，实验组患者在此基础上给予六味地黄丸，连续治疗4周后，对患者相关指标进行检测并比较，结果与治疗前相比，两组患者的HbA1c、Hcy、Cys-C均下降（P<0.05），实验组患者较对照组相关指标水平更低 （P<0.05），实验组患者治疗总有效率较高 （P<0.05），该研究表明六味地黄丸能够协同治疗早期糖尿病肾病。

吕小辉等[18]将KK-Ay小鼠随机分为无药对照组、低剂量组、高剂量组，C57 BL/6J小鼠作为遗传对照组，分别给予蒸馏水或六味地黄丸灌胃15周。治疗后测定血胰岛素含量，检测胰岛中胰岛素表达水平，结果给药组小鼠血清胰岛素含量和胰岛内胰岛素表达水平明显降低，且低剂量组的降低程度比高剂量组更明显。该研究表明六味地黄丸对自发性2型糖尿病模型小鼠高血糖、肥胖、胰岛素抵抗具有一定的治疗作用，且低剂量组降低血清和胰岛内胰岛素水平的效果优于高剂量组。

袁峰等[19]观察将71例糖尿病肾病患者随机分为对照组35例和治疗组36例，两组均给予西医常规治疗，治疗组加用六味地黄丸治疗。结果显示，总有效率治疗组88.89%、对照组62.86%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后血糖、血压、24 h UAER 和Scr水平改善情况治疗组明显好于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。研究结果表明六味地黄丸对糖尿病肾病患者有协调治疗作用。

3.6 菟箭合剂

Piao等[20]将中药菟箭合剂和对照药缬沙坦干预治疗糖尿病肾病模型大鼠12周，通过测定大鼠肾组织PKC活性，检测24 h尿蛋白排出量，肾脏常规染色光镜观察病理变化。结果显示菟箭合剂对单肾切除STZ糖尿病大鼠具有肾保护作用，推测通过抑制肾组织PKC激活途径来达到的。

尹德海等[21]将大鼠肾小球系膜细胞分为正常对照组、高糖条件培养组和高糖条件培养+4个不同浓度菟箭合剂含药血清组，在上述不同条件培养液培养72 h后检测细胞内磷酸化hkt和磷酸化含量。结果菟箭合剂含药血清干预的MC磷酸化Akt水平显著低于高糖组 （P＜0.01），各种浓度菟箭合剂含药血清组PTEN水平均高于高糖组，该研究表明中药菟箭合剂具有提高高糖培养的MC细胞内PTEN水平，抑制Akt激活的作用，这可能是菟箭合剂保护肾脏的机制之一。

4.1 链脲佐菌素（Streptozotocin，STZ）

链脲佐菌素所致的1型糖尿病模型是使用最为广泛的糖尿病肾病模型，然而其非特异性的组织毒性往往会对实验结果造成一定的影响。单次给予小鼠150～200 mg/kg STZ，可快速破坏胰腺B细胞，导致严重的糖尿病，然而随之而来的非特异性肾毒性和糖尿病肾病造成的毒性混杂在一起，使结果的阐释变得复杂。为了减轻STZ引起的组织非特异性毒性，有学者建议采取低剂量STZ造模，即每日给小鼠腹腔注射40～50 mg/kg STZ，持续 5 d[22]。采用低剂量造模方法可获得与高剂量方法相似的高血糖症，但是其蛋白尿的严重程度大大减轻，由此可反映出低剂量造模方法的肾脏损害低于高剂量方法。该模型操作简单，成模率较高，应用广泛，其不足之处在于模型组动物死亡率较高，肾脏病理改变并不能产生类似于人类DN中晚期的肾脏病理改变，同时，STZ的非特异性组织毒性也会对实验结果造成一定的影响。

4.2 四氧嘧啶（Alloxan）

四氧嘧啶是一种特异的胰岛β细胞毒剂，可选择性地损伤多种动物的胰岛β细胞，引起实验性糖尿病，经常被用于制备1型糖尿病动物模型。一次性腹腔注射 1%～5%的 Alloxan水溶液 100～200 mg/kg即可造模成功。本方法优点在于操作方法简便且价廉，成模速度快且成功率高。缺点在于大剂量的Alloxan可致动物酮症酸中毒而引起死亡，且可致肝、肾组织中毒性损害[23]。

4.3 高脂高糖乳剂

有研究者用高脂高糖乳剂（主要是饱和脂肪酸的动物脂肪，其中脂肪占41%、高糖20%、蛋白质占19%，碳水化合物占20%，）饲养大鼠，配合腹腔注射STZ造模，所得模型发病过程及生化代谢特点与2型糖尿病更类似[24]。

除上述几种之外，还有自发性DKD动物模型、转基因动物模型等[25]也应用于DKD的病理生理机制研究以及药效学评价中。这类动物价格昂贵，来源有限，饲养要求较高，操作复杂，所以使其应用受到一定限制。

糖尿病性肾脏疾病是临床重症、难症，针对发病机制复杂的糖尿病性肾脏疾病，中医药具有组方加减灵活、副作用小、多靶点、多效应等优势，尤其以在改善临床症状方面为著，可以延缓和减轻本病的发展。目前的研究表明中医药治疗糖尿病性肾脏疾病对于中早期的疗效比较显著，对临床症状改善、病理进展延缓较有优势。但是需要加强对其药理的研究，以便更好地在临床中推广应用。

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Research progress of traditional Chinese medicine in the treatment of diabetic kidney disease

JIANG Xi-yuan LIU Li-yan LU Yu-feng LIU Fu-tian
Department of Endccrinology and Nephrilogy,the Affiliated Traditional Chinese Medicine Hospital of Kunshan of Nanjing University of Chinese Medicine,Kunshan 215300,China

[Abstract]Diabetic kidney disease is one of the major complications of diabetes,is a major cause of chronic renal failure.Western medicine has no good treatment for this disease.Traditional Chinese Medicine has achieved good results in the treatment of diabetic nephropathy，especially in improving clinical symptoms.On the basis of conventional western medicine treatment，it can effectively reduce and delay the development of the disease.In this paper，a comprehensive review of the literature on the treatment of diabetic kidney disease in recent years，to explore the advantages of traditional Chinese medicine in the treatment of diabetic nephropathy.

[Key words]Diabetic kidney disease;Traditional Chinese medicine;Diabetes model;Review

[中图分类号]R259

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）06（a）-0020-04

（收稿日期：2017-03-30 本文编辑：崔建中）

[基金项目]江苏省昆山市科技局计划项目（KS0910）