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1.中山大学附属第六医院中医科，广东广州 510655；2.中山大学附属第一医院黄埔院区中医科，广东广州 510000

[摘要]目的 探讨及系统性评价康艾注射联合FOLFIRI化疗方案治疗结直肠癌的临床效果及安全性。方法 计算机检索Pubmed，the Cochrane Library，SCI，CNKI，VIP，CBM，Wan Fang Database，检索时间截至2016年8月10日。收集康艾注射液联合FOLFIRI化疗方案应用于结直肠癌的临床随机对照研究，各研究间有效率、生存质量改善率、不良反应相关数据相加组合，对比、分析两药联合组与单用FOLFIRI方案组的疗效差异。由两名研究者分别按照纳入和排除标准独立搜索选择文献、提取资料，采用Revman 5.0软件进行Meta分析。结果 共纳入4项研究，涉及患者299名。Meta分析结果显示，康艾注射液联合FOLFIRI化疗方案（联合组）与单纯FOLFIRI化疗方案组治疗后的有效率差异有统计学意义（P＜0.01；OR=1.82，95%CI=1.16～2.87）；联合组对结直肠癌的生活质量改善率，与单纯FOLFIRI方案比较，差异有统计学意义（P＜0.01；OR=2.32，95%CI=1.33～4.07）；联合组患者白细胞减少发生率明显低于单纯FOLFIRI化疗方案组，差异有统计学意义（P＜0.01；OR=51.46，95%CI=10.36～255.67）；联合组患者恶心呕吐发生率明显低于单纯FOLFIRI化疗方案组，差异有统计学意义 （P＜0.01；OR=0.33，95%CI=0.15～0.73），而血小板降低、肝肾功能损害、腹泻方面两组差异均无统计学意义（P＞0.05）。结论 在治疗中晚期结直肠癌效果及减少不良反应方面，康艾注射液联合FOLFIRI化疗方案优于单纯FOLFIRI化疗方案。

[关键词]康艾注射液；FOLFIRI；结直肠癌；Meta分析

结肠癌是胃肠道常见的恶性肿瘤，发病率也在逐年升高，其发病率在世界恶性肿瘤中居第三位，给患者生存期及生活质量造成极大的影响，亦给家庭和社会带来沉重负担[1]。早期常因无明显症状或症状轻微而容易被忽视，发现时往往已是中晚期。治疗方面，对于可切除的非转移性结肠癌，手术仍是最有效的治疗方法；放疗和靶向治疗在配合手术和化疗方面发挥其作用；化疗作为内科治疗结直肠癌的最主要手段，对于局部分期较晚的患者术前可予新辅助化疗减小肿瘤负荷，提高肿瘤的手术完全切除率。化疗应在术后尽早开始，研究表明辅助化疗每延迟4周，总生存就降低14%[2]，手术前新辅助化疗可在一定程度上缩小手术范围，减少术后复发及创伤过大风险。对于术后复发或转移等情况不能手术切除的肿瘤患者，亦可通过化疗稳定肿瘤的生长，提高生存质量，争取长期“人瘤共存”。FOLFOX方案与FOLFIRI（folinic acid fluorouracil oxaliplatin）方案（伊立替康、氟尿嘧啶和亚叶酸钙）是目前结直肠癌的一线化疗的代表方案，病程发展后互换作为二线治疗方案[3]。免疫治疗是指通过提高机体自身免疫反应消除或延迟肿瘤[1]。中药配合化疗药物使用，机制复杂尚不十分明确，有观点考虑与调节免疫系统有关，从免疫治疗角度发挥抗肿瘤作用，减少化疗药物使用量，减轻药物副作用，提高机体免疫力，发挥“增效减毒”作用[4-9]。本研究从“增效减毒”角度探讨中药康艾注射液配合标准化疗方案FOLFIRI应用于结直肠癌患者，是否较单独使用化疗方案有明确优势，从抗肿瘤效力、对生活质量的改善以及从对副作用的改善三个方面进行对比、评价和判断。本研究以循证医学为指导[10-14]，收集康艾注射液联合FOLFIRI化疗方案治疗结直肠癌的临床随机对照试验提取相关数据进行合并及进一步系统评价，现报道如下。

1.1文献检索

计算机检索英文数据库 Pubmed，the Cochrane Library，SCI；中文数据库中国知网，维普，CBM，万方，2016年8月10日为检索截止时间，人类是唯一研究对象，中文和英文为限制语言。英文检索以“kangai injection”“colorectal cancer”“FOLFIRI”为检索词，中文检索以“康艾注射液”“结直肠癌”“FOLFIRI”为检索词。信息提取表是提前设计的，摘取关于有效率、生存质量改善率、不良反应等相关数据信息，检索文献由两名研究者独立完成，通过题目及摘要评价文献的符合纳入和排除标准，当出现题目及摘要很难判断的情况查阅全文进行确定，当发生意见不统一时请第三方裁定。

1.2纳入标准与排除标准

1.2.1纳入标准 ①临床随机对照试验；②结直肠癌经影像学或病理确诊的，TNM分期在Ⅱ期及以上；③不限制患者的年龄、性别、种族、文化、病理类型等；④预计生存期在3个月以上；⑤血常规、肝肾功能及心电图均未见明显异常，无消化道不适等化疗禁忌证。

1.2.2排除标准 ①单纯病例研究、综述、病例报道、动物实验、述评、二次研究等文献；②信息不完整或重复发表的文献；③原位癌不在结直肠；④预计生存期在3个月以下；⑤血常规、肝肾功能及心电图治疗前已有明显异常、严重消化道症状等化疗禁忌证。

1.3资料提取

两名研究员独立进行资料提取，意见不一致时由第三方裁定。提取信息涉及：①题目、发表年份、作者、来源杂志等文献的一般信息；②年龄、性别、干预方法、TNM分期、病理类型；③结局评价指标；④不良反应评价指标；⑤质量评价相关指标。

1.4质量评价

对纳入的文献进行方法学的质量评价，根据Cochrane协作网上的偏倚风险评价标准[15]。两位评价员按照同样的方法独立工作，对符合纳入标准的文献进行盲法、随机方法、分配隐藏及失访或退出四方面进行质量评价，第三方裁定的时机是两位评价员意见不统一时。四方面皆为“正确/充分”的，发生偏倚的可能性最小，则质量为“A”；有1项/1项以上未描述为不清楚，有发生偏倚的中度可能性，则质量为“B”；有1项/1项以上未使用或不正确，有发生偏倚的高度可能性，则质量为“C”。

1.5统计学分析

进行Meta分析选用的统计软件是Cochrane协作网的Revman 5.0。选用OR及95%CI作为合并效应量，异质性检验采用I2统计量和Q检验，若P＞0.1 或I2＜50%则表明各研究之间没有异质性，选择固定效应模型做合并分析，反之选择随机效应模型。选用Egger回归法、Begg秩相关法对发表偏倚进行检验（P＜0.05则表明存在发表偏倚）。

2.1检索结果

本研究共检索出相关文献61篇，皆为中文文献，使用EndNote软件查重删掉3篇，通过浏览文献的题目和摘要，初步筛出文献28篇，通过阅读全文，排除内容不相符合的24篇文献，最终纳入文献有4篇[16-19]，共涉及结直肠癌患者299例。

2.2纳入研究的质量评价

随机区组选择了纳入的文献研究中有4项进行[16-19]，随机分组方法方面有3项做了简单描述[17-19]；研究者基本情况方面有3项做了描述[16-17，19]；盲法和分配隐藏在所有研究中均未阐述；失访及退出人数在所有研究均未说明（表1）。

表1 纳入研究的质量评价方法

2.3 Meta分析结果

2.3.1有效率 纳入的4项研究均报道了有效率[16-19]，合并分析结果显示，联合组共有患者150例，各研究间无明显异质性（P=0.59，I2=0%），Meta分析结果显示，联合组对结直肠癌的疗效，与单纯使用FOLFIRI方案比较，差异有统计学意义（P＜0.01；OR=1.82，95%CI= 1.16～2.87）（图1）。

 

图1 Kangai+FOLFIRI组与FOLFIRI组有效率的Meta分析森林图

2.3.2生活质量改善率 生活质量变化在纳入的3项研究中有报道[16，18-19]，合并分析结果表明：康艾注射液+FOLFIRI方案组共有患者105例，各研究间无明显异质性（P=0.59，I2=0%）。Meta分析结果显示，康艾注射液+FOLFIRI方案对结直肠癌的生活质量改善率，与单纯使用FOLFIRI方案比较，差异有统计学意义（P＜0.01；OR=2.32，95%CI=1.33～4.07）（图2）。

 

图2 Kangai+FOLFIRI组与FOLFIRI组生活质量改善率的Meta分析森林图

2.3.3不良反应 ①白细胞减低：纳入的3项研究[16，18-19]报道了白细胞减少情况，Meta分析结果显示，康艾注射液+FOLFIRI组患者白细胞减少发生率明显低于单纯使用FOLFIRI化疗方案组，差异有统计学意义（P＜0.01；OR=51.46，95%CI=10.36～255.67）（图3-a）；②血小板减低：纳入的2项研究[17-18]报道了血小板减低情况，Meta分析结果显示，康艾注射液+FOLFIRI组患者血小板减低发生率明显低于单纯使用FOLFIRI化疗方案组，差异无统计学意义（P＞0.05；OR=1.67，95%CI= 0.77～3.65）（图3-b）；③肝功能损害：纳入的3项研究[17-19]报道了肝功能损害情况，Meta分析结果显示，康艾注射液+FOLFIRI组患者肝功能损害发生率明显低于单纯使用FOLFIRI化疗方案组，差异无统计学意义（P＞0.05；OR=0.71，95%CI=0.23～2.26）（图3-c）；④肾功能损害：纳入的2项研究[16，19]报道了肾功能损害情况，Meta分析结果显示，康艾注射液+FOLFIRI组患者肾功能损害发生率明显低于单纯使用FOLFIRI化疗方案组，差异无统计学意义（P＞0.05；OR=0.99，95%CI=0.31～3.20）（图3-d）；⑤恶心呕吐：纳入的4项研究[16-19]均报道了恶心呕吐情况，Meta分析结果显示，康艾注射液+FOLFIRI组患者肾恶心呕吐发生率明显低于单纯使用FOLFIRI化疗方案组，差异有统计学意义（P＜0.01；OR=0.33，95%CI=0.15～0.73）（图3-e）；⑥腹泻：腹泻在纳入的3项研究中做了报道[17-19]，Meta分析结果表明，单纯使用FOLFIRI化疗方案组患者腹泻发生率低于康艾注射液+FOLFIRI组，但差异无统计学意义（P＞0.01；OR=0.6，95%CI=0.30～1.21）（图3-f）。

 

图3 Kangai+FOLFIRI组与FOLFIRI组不良反应的Meta分析森林图

a、b、c、d、e、f分别代表白细胞减低、血小板减低、肝功能损害、肾功能损害、恶心呕吐、腹泻的副作用情况

2.4发表偏倚分析

选择漏斗图对纳入的研究文献进行有效率、生活质量改善和多种副作用情况进行分析，结果表明漏斗图相对对称，表明纳入的研究文献发表偏倚较小。

化疗是中晚期结直肠癌的主要治疗手段，FOLFIRI 与FOLFOX方案均作为结直肠癌患者可耐受化疗的一线经典治疗方案，病情发展后互换作为二线化疗方案[3]，尽管较其他二线化疗方案具有其明显优势，然而医生在临床使用中仍不可避免地遭受不良反应的困扰，如骨髓抑制、肝肾功能损害、消化道剧烈反应等，常常限制化疗的剂量、强度和进程，因此，对于一种相对安全温和的天然成分的药物配合此化疗方案使用以提高抗肿瘤作用的同时减轻副作用的研究是非常有必要和有临床意义的。

本课题组一直致力于中药活性成分与传统抗癌西药的相互作用的研究，已构建并完善联合用药的评价与研究平台，在本研究之前，我们课题组一直进行的是体内、外实验，在多种肿瘤细胞株及裸鼠上探讨了中药单体与经典的抗肿瘤西药（如阿霉素）的联合效应，发现多种具有抗肿瘤活性的中药单体与传统化疗药在多种肿瘤细胞株上小剂量协同使用均有“增效减毒”的联合效应。我们课题组也发现源自植物的抗肿瘤活性成分，其单药的抗癌活性及特性，并不比现有的抗肿瘤西药更具优势，甚至抗肿瘤作用明显比化疗药物弱，但抗肿瘤中药单体能够在保证抗肿瘤效应的前提下，减少化疗药的使用剂量，从而减少化疗毒副作用发生率，源自植物的抗肿瘤活性成分，其抗肿瘤的优势，似乎应该在联合用药上，这与传统的对源自植物的抗肿瘤活性成分的认识有差异。本研究在已有细胞及动物实验的基础上，尝试使用循证医学的Meta分析方法初步探讨临床上两类药物的联合效应。

本研究中Meta分析结果显示，康艾注射液配合FOLFIRI化疗方案使用，可以协同发挥抗肿瘤作用，或者说在同样发挥抗肿瘤作用的前提下可以减少化疗药物的使用，减少其带来的副作用，降低对化疗药物的耐药性，提高化疗耐受及生活质量。但本文存在一定的局限性：①关于不良反应部分，恶心呕吐表现常与腹泻症状并发，关于同时出现两者症状的情况怎样判断归属无法考证及追溯，但无疑不同的研究，不同的研究者会存在不同的考虑、操作方法及结果，因此关于这部分结果有理由怀疑，甚至恶心呕吐与腹泻分开分析总结是否合理也值得推敲，限于原始文献恶心呕吐与腹泻分开描述，因此本研究中考虑将恶心呕吐与腹泻合并分析非常困难且极易出现数据失真，因此只能被动选择将恶心呕吐与腹泻分别分析；②纳入的文献均为国内正式发表的文献，并且纳入研究的文献数量较少，存在一定的发表偏倚风险，且亦有文献质量不高嫌疑，但目前国际上关于中药与化疗药联合使用的相关研究不多，而康艾注射液与FOLFIRI化疗方案联合使用的文章更是没有，这提示我们下一步可尝试探讨其他常用抗肿瘤中药与其他化疗方案联合使用的“增效减毒”作用，尽可能扩大样本量以及更加严谨的设计总结出具有一定规律性和有临床指导意义的内容。

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Meta analysis of Kangai Injection combined with FOLFIRI for the treatment of colorectal cancer

ZHANG Li-na1WANG Yuan-yuan2QIU Chao-ping1SU Ting1YE Hui1SHI Xian-fang1▲
1.Department of Traditional Chinese Medicine,the Sixth Hospital Affiliated to Sun Yat-sen University,Guangdong Province,Guangzhou 510655,China;2.Department of Traditional Chinese Medicine,Whampoa District of the First Hospital Affiliated to Sun Yat-sen University,Guangdong Province,Guangzhou 510000,China

[Abstract]ObjectiveTo discuss and systematically evaluate the clinical effect and safety of Kangai Injection combined with FOLFIRI for the treatment of colorectal cancer.MethodsPubmed,the Cochrane Library,SCI,CNKI,VIP,CBM,Wan Fang Database were searched using computer.August 10,2016 was search deadline.Clinical randomized controlled study of Kangai Injection combined with FOLFIRI chemotherapy plan applied in colorectal cancer was collected,and the effective rate,the improvement rate of quality of life and adverse reaction related data among the studies were added and combined.Differences of curative effect of two drug combination group and single FOLFIRI group were compared and analyzed.According to the inclusion and exclusion criteria,two researchers independently selected and searched the literature,extracted the data and Meta analysis was conducted using Revman 5.0 software.ResultsA total of 4 studies were included involving 299 patients.Meta analysis results showed that there was a statistical difference of the effective rate between the Kangai Injection combined with FOLFIRI chemotherapy plan (the combined group)and single FOLFIRI chemotherapy plan group after treatment(P＜0.01;OR=1.82,95%CI=1.16-2.87).There was a statistical difference of the improvement rate of quality of life between the combined group and single FOLFIRI plan (P＜0.01;OR=2.32,95%CI=1.33-4.07).The incidence rate of white blood cell reduction in the combination group was statistically significant lower than that of the single FOLFIRI chemotherapy plan group,and there was a statistical difference(P＜0.01;OR=51.46,95%CI=10.36-255.67).Theincidence rate of nausea and vomiting in the combination group was statistically significant lower than that of the FOLFIRI chemotherapy group and there was a statistical difference(P＜0.01;OR=0.33,95%CI=0.15-0.73).There was no significant difference between the two groups in the aspects of platelet reduction,liver and renal function damage and diarrhea (P＞0.05).ConclusionKangai Injection combined with FOLFIRI chemotherapy plan is better than single FOLFIRI chemotherapy plan in the aspects of effect for treating advanced colorectal cancer and reducing the adverse reaction.

[Key words]Kangai Injection;FOLFIRI;Colorectal cancer;Meta-analysis

[中图分类号]R735.3+4

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）05（a）-0004-06

（收稿日期：2017-02-23本文编辑：许俊琴）

[基金项目]广东省中医药局项目（20151172）

[作者简介]张丽娜（1987-），女，硕士，医师，中西医结合临床专业

▲通讯作者：石显方（1968-），男，硕士，副主任医师，中医学专业