胡永华 范宇飞 秦 苑 李定纲

北京燕化医院肿瘤科，北京 102500

[摘要]目的 探讨胸苷酸合成酶（TS）表达在培美曲塞治疗晚期复发卵巢癌患者效果评估中的意义。方法 回顾性分析2010年7月～2014年7月我院80例接受培美曲塞联合奈达铂化疗的晚期复发卵巢癌患者，其中实验组为40例经免疫组化检测TS表达阴性的患者，对照组40例为未经TS酶检测，分析疗效。结果 实验组：完全缓解（CR）2例，部分缓解（PR）21例，稳定（SD）8例，进展（PD）9例，对照组：CR 1例，PR 13例，SD 7例，PD 19例。实验组的总有效率、疾病控制率和1年生存率分别为57.5%、77.5%、60.0%，对照组分别是35.0%、52.5%、37.5%，两组差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 TS可能成为预测晚期卵巢癌患者对培美曲塞敏感性的指标，TS表达阴性卵巢癌患者可能从含培美曲塞的化疗方案中获益。

[关键词]胸苷酸合成酶；培美曲塞；卵巢癌；奈达铂

卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤，为女性生殖器3大肿瘤之一，死亡率较高，目前虽然通过新辅助化疗、肿瘤细胞减灭术及术后紫杉醇联合卡铂/顺铂等方案的化疗，患者的生存期得到改善，但5年生存率仍不尽人意[1]，其中卵巢癌复发后对化疗药耐药是影响患者预后的主要因素。培美曲塞是多靶点作用的抗叶酸药物，具有抗癌活性强、不易产生耐药性等特点[2]，它是一种干扰细胞内叶酸代谢的抗肿瘤药物，胸苷酸合成酶（thymidylate synthase，TS）为其主要作用靶点，由于其副作用相对较小，耐受较好，在卵巢癌复发后的治疗中得到越来越多的应用，然而有效率仍不尽如人意。在肺癌的多项临床治疗研究中，发现TS表达阴性患者应用培美曲塞较表达阳性患者的有效率明显升高[3-4]，因此，本研究回顾性分析我院应用培美曲塞的晚期卵巢癌患者的疗效，观察TS表达与疗效的关系，以期为提高患者化疗的有效率、延长生存期、降低经济负担提供理论依据。

1.1 一般资料

回顾性分析2010年7月～2014年7月我院接受培美曲塞联合奈达铂化疗的晚期复发卵巢癌患者共 96例，纳入标准：①年龄 40～75岁；②KPS评分均＞60分；③预计生存期＞3个月；④无严重心脏、肝肾功能损害；⑤均有可影像学评价的病灶；⑥完成化疗至少4个周期。其中实验组40例为经免疫组化检测肿瘤标本TS表达阴性（组织标本来源为肿瘤石蜡切片，检测机构为空军航空医学研究所附属医院分子病理中心），平均年龄（56.3±3.56）岁，对照组40例为未经TS酶检测，经验应用培美曲塞联合奈达铂的患者，平均年龄（55.8±3.78）岁。两组患者在分期、年龄、KPS评分等方面差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组患者给药方式一致，化疗前给予叶酸、维生素 B12预处理，培美曲塞（江苏豪森药业，规格为0.2 g/支）500 mg/m2第1天静脉滴注，第2天给予奈达铂（江苏奥赛康药业，规格为10 mg/支）80 mg/m2静脉滴注，21 d为1个周期。治疗期间给予防治呕吐、利尿及抗过敏等措施。

1.3 观察指标

①4个周期后评价疗效，复查影像学（CT或MRI），观察病灶大小，参考RECIST的疗效评价标准。完全缓解（CR）：所有靶病灶全部消失，并至少持续4周以上；部分缓解（PR）：所有靶病灶所有长径和缩小30%，并至少持续4周以上；进展（PD）：观察期间与最小值相比，最大长径的总和＞20%；稳定（SD）：既不能满足PR，也不能满足PD的病变。总有效率为CR+PR患者占总例数的百分比，疾病控制率为CR+PR+SD占总例数的百分比，计算各组的总有效率及疾病控制率，并比较两组之间的差别。②所有患者随访1年以上，计算1年生存率，并比较两组之间的差别。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计分析软件进行统计学处理，计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验，计数资料以率表示，采用 χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1 两组有效率及疾病控制率的比较

患者完成化疗4个周期后评价治疗效果，实验组的总有效率及疾病控制率均较对照组高，差异有统计学意义（P＜0.05）（表 1）。

表1 两组总有效率及疾病控制率的比较（n）

2.2 两组1年生存率的比较

实验组：治疗后1年生存24例，死亡16例，1年生存率为60.0%；对照组：治疗后1年生存15例，死亡25例，1年生存率为37.5%，两组治疗后的1年生存率差异有统计学意义（P＜0.05）。

TS广泛存在于人类的细胞质中，定位于人类第18号染色体上，由两个相同的单位组成二聚体，在DNA合成、复制和修复中起着极其重要的作用，是已知抗肿瘤药物重要的靶点之一，能够导致DNA断裂从而引起细胞死亡[5]。Nakagawa通过免疫组化检测NSCLC患者术后肿瘤组织中TS活性水平发现，肿瘤组织中TS活性水平越高，癌细胞增殖活性越高[6]。临床前研究表明，TS活性水平影响抗TS药物对肿瘤的敏感性，其表达水平可能作为TS特异性抑制剂临床疗效的预测指标。培美曲塞是一种新的、多靶位叶酸拮抗剂，目前已被推荐为治疗肺腺癌的一线药物，体外研究显示，它通过同时抑制叶酸代谢过程中的3个关键酶活性：TS、二氢叶酸还原酶（DHFR）和甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶（GARFT），直接抑制嘧啶和嘌呤的合成，从而影响肿瘤细胞DNA及R NA的合成，抑制细胞增殖。目前，培美曲塞在肺癌治疗中的实验结果表明，TS表达水平在鳞癌患者的肿瘤组织中的较其他组织学类型高[7]，因此，有学者认为TS表达水平高低是导致培美曲塞耐药的关键因素。

卵巢癌易复发，易发生耐药，预后差，目前卵巢癌的一线治疗方案紫杉醇+卡铂/铂类[8]，部分患者出现复发后对紫杉醇等药物耐药，需要寻求新的药物继续治疗，有研究表明[9]，培美曲塞对复发卵巢癌治疗有效。近年来，由于培美曲塞的副作用小，耐受好，越发越广泛地被应用于晚期复发卵巢癌[10-11]，但由于该药相对价格较高，若能精准筛选出更敏感的患者人群，从而提高培美曲塞的疗效，减轻患者负担，提高肿瘤的治疗疗效。在1项在非鳞非小细胞肺癌的随机对照研究[12]中显示，在TS表达阴性组中，培美曲塞联合顺铂取得了较吉西他滨联合顺铂更好的疗效，而在TS表达阳性组中没有此现象发生，提示TS蛋白表达水平可能是培美曲塞方案化疗效果的预测指标。本研究选取经免疫组织化学监测确定为TS表达阴性患者作为实验对象，结果表明TS表达阴性的卵巢癌患者的临床受益率及总有效率均较经验使用培美曲塞患者的数据高，且1年生存率明显升高，差异均有统计学意义。因在癌症治疗的多项研究中[4，7，13]，已发现TS阴性表达患者较阳性表达患者使用培美曲塞效果明显增高，故在我院临床治疗中将明确TS酶检测阳性患者排除，未使用培美曲塞，转而采取其他化疗方案治疗，因此无法将TS阳性的患者作为对照组，而在TS表达不明确的情况下经验采用培美曲塞，获益率与目前国内报道类似[14-15]，结果提示，TS酶表达阴性患者使用培美曲塞后获益率较对照组明显升高。

奈达铂是第二代铂类抗癌药物，1995年6月在日本首次获准上市，主要通过与癌细胞DNA碱基结合扰乱DNA复制，从而发挥抗肿瘤作用[16]。文献表明[17]，奈达铂用于同类肿瘤效果与顺铂相当，肾毒性较小，胃肠反应较轻，奈达铂用药期间无需水化，且卡铂与顺铂无完全交叉耐药，奈达铂与培美曲塞联用将对复发性卵巢癌的治疗并改善患者预后大有裨益。目前精准治疗在肿瘤的治疗中日趋重要，化疗前检测患者的基因及靶点的选择，可更好、更精确地选择治疗方案，提高患者受益率，减少无效治疗的发生。本研究结果提示，TS酶表达阴性的患者比TS酶表达情况不明的患者应用培美曲塞有效率高，提示TS酶表达阴性患者更能从含培美曲塞的治疗方案中获益，但由于本研究样本较少，有待在临床中进一步研究，以更好地应用于临床。

综上所述，TS表达阴性卵巢癌患者可能从含培美曲塞的化疗方案中获益，TS表达可能作为预测卵巢癌患者对培美曲塞治疗敏感性的指标。

[1]Jayson GC，Kohn EC，Kitchener HC，et al.Ovarian cancer[J]. Lancet，2014，384（9951）：1376-1388.

[2]刘德林，孙蔚莉，武渊.培美曲塞联合洛铂治疗多线化疗失败的晚期乳腺癌临床观察[J].江苏医药，2012，38（24）：3006-3007．

[3]Nicolson MC，Fennell DA，Ferry D，et al.Thymidylate synthase expression and outcome of patients receiving pemetrexed for advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer in a prospective blinded assessment phaseⅡ clinical trial[J].J Thorac Oncol，2013，8（7）：930-939．

[4]田丹，王军，程越，等.TS蛋白表达在培美曲塞治疗晚期肺腺癌患者疗效的意义[J].广州医科大学学报，2015，43（2）：94-96，100.

[5]程婷婷，杨谨.晚期非小细胞肺癌维持治疗的研究进展[J].中华肿瘤防治杂志，2011，18（20）：1651-1655．

[6]邓燕明，梁剑苗，冯卫能，等.非小细胞肺癌组织TS表达与培美曲塞治疗疗效相关性的研究[J].中华肿瘤防治杂志，2012，19（21）：1636-1639．

[7]Bookman MA．First－line chemotherapy in epithelial ovarian cancer[J].Clin Obstet Gynecol，2012，55（1）：96-113．

[8]Taylor C，Mannion D，Miranda F，et al．Loss of PFKFB4 induces celldeath in mitotically arrested ovarian cancer cells[J]. Oncotarget，2017.[Epub ahead of print]

[9]Egloff H，Jatoi A.Pemetrexed for ovarian cancer：a systematic review of the published literature and a consecutive series of patients treated in a nonclinical trial setting[J].Case Rep Oncol，2014，7（2）：541-549.

[10]傅亚均，曾雪影，王以容，等.洛铂联合培美曲塞或吉西他滨对复发性晚期卵巢癌的近期疗效比较[J].西南国防医药，2014，24（1）：53-56．

[11]Sun JM，Ahn JS，Jung SH，et al．Pemetrexed plus cisplatin versus gemcitabine plus cisplatin according to thymidylate synthase expression in nonsquamous non-small-cell lung cancer：a biomarker-stratified randomized phaseⅡtrial[J]．J Clin Oncol，2015，33（22）：2450．

[12]禚守荣，秦春新，矫璐宇，等.晚期乳腺癌胸苷酸合成酶mRNA表达与培美曲塞疗效的相关性研究[J].中国药房，2015，26（20），2821-2823.

[13]王玮，孙文辉，燕海姣，等.培美曲塞联合卡铂结合腹腔内温热灌注顺铂治疗复发性卵巢癌的疗效[J].江苏医药，2015，41（14）：1703-1704.

[14]黄汉生.培美曲塞联合顺铂治疗晚期卵巢癌的临床研究[J].实用临床医药杂志，2012，16（7），91-92，97.

[15]陆筱灵，卢玮冬，许震，等.培美曲塞联合奈达铂方案二线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效观察[J].癌症进展，2012，10（4）：415-418.

[16]黄婧，周月华.紫杉醇联合顺铂或卡铂治疗晚期卵巢癌的疗效观察[J].医学临床研究，2013，30（1）：47-49.

[17]Zhang F，Wang Y，Wang ZQ，et al．Efficacy and safety of cisplatin-based versus nedaplatin-based regimens for the treatment of metastatic/recurrent and advanced esophageal squamous cell carcinoma：a systematic review and metaanalysis[J].Dis Esophagus，2016.[Epub ahead of print]

The significance of the thymidylate synthase expression in therapeutic effect evaluation of Pemetrexed treating patients with advanced ovarion cancer

HU Yong-hua FAN Yu-fei QIN Yuan LI Ding-gang
Department of Oncology,Beijing Yanhua Hospital,Beijing 102500,China

[Abstract]Objective To evaluate the significance ofthe thymidylate synthase(TS)expression in therapeutic effect evaluation of Pemetrexed in patients with advanced ovarion cancer.Methods Eighty patients with advanced recurrent ovarian cancer from July 2010 to July 2014 treated in our hospital were analyzed retrospectively,all of them were treated by Pemetrexed combined with Nedaplatin,the experimental group had 40 cases,their tumor tissue were detected by immunohistochemistry with TS negative expression,the control groups of 40 cases with unknown TS expression.The therapeutic effectwas analyzed.Results In experimental group,there were 2 cases achieved complete responses(CR)of the 40 cases, 21 cases achieved partial response(PR),8 cases achieved stable disease(SD)and 9 patients with progressive disease(PD), while in observation group,there was 1 case achieved CR of the 40 cases,13 cases achieved PR,7 cases achieved SD and 19 patients with PD,while in experimental group,the overall response rate,the disease control rate and one year survival rate were 57.5%,77.5%and 60.0%respectively,in observation group,it was 35.0%,52.5%,37.5%respectively,and there was a statistical difference between two groups(P＜0.05).Conclusion TS expression may serve as an indicator to predict the sensitivity of chemosensitivity to Pemetrexed in patients with advanced ovarian cancer,the negative expression of TS can benefit from chemotherapy with Pemetrexed.

[Key words]Thymidylate synthase;Pemetrexed;Ovarian cancer;Nedaplatin

[中图分类号]R737.31

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）03（b）-0075-03

（收稿日期：2017-01-16 本文编辑：许俊琴）

[作者简介]胡永华（1983-），女，河南杞县人，硕士，主治医师，专业擅长：恶性肿瘤的综合治疗，晚期肿瘤的姑息性治疗