彭维忠 秧茂盛▲

吉首大学医学院，湖南吉首 416000

[摘要]肝细胞癌（HCC）是世界上常见的恶性肿瘤之一，肺转移为最常见的远处转移。一旦发生肺转移，病情发展恶化迅速，常加快死亡速度。本文对肝细胞癌肺转移的治疗方法包括外科手术治疗、化疗药物治疗、放疗、微创治疗、分子靶向药物治疗和联合治疗等进行系统论述，并对上述治疗手段的优势与不足进行讨论，还就治疗方案的选择原则和个体化治疗的实施细则提出一些建设性意见，期望可为肝细胞癌併肺转移患者临床治疗方案的制订与选择提供指导，从而实现个体化治疗、以及延长患者的生存期和生活质量的目的。

[关键词]肝细胞癌；肺转移；治疗方案；综述；个体化治疗

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）为世界上第五大最常见的恶性肿瘤，死亡率居于恶性肿瘤第三位，且其死亡率和发病率逐年上升[1]。因发现较晚，HCC容易发生转移，肝内转移达90%，肝外转移达10%[2-4]。其中，肺脏为最常见的肝外转移受累器官[5-6]。HCC若发生肺转移表明进入HCC晚期，病情发展恶化迅速，常加快死亡速度，因此，HCC并肺转移的治疗成为临床上一大难题，本文就近年来HCC并肺转移的治疗文献报导进行综述，期望可为改进HCC并肺转移患者的治疗方案、提高患者的生存期和生活质量提供理论基础和临床试验依据[7-8]。

1.1 外科手术切除

外科手术切除指运用各种不同外科手术方法切除肿瘤病灶，包括HCC原发病灶及肺部转移病灶的切除。恶性肿瘤一旦出现远处播散或转移，一般认为手术切除已无明显生存优势，但是有部分HCC肺转移患者却能从中获益，有资料证实，恶性肿瘤远处肺转移患者行手术切除治疗与保守治疗比较，前者更能延长患者生存时间，且其效益成本比明显高出化疗，因化疗的巨大毒性反应，手术切除患者恢复反而更快。然而，遗憾的是对于HCC肺转移的手术治疗目前为止国际上还缺乏统一的标准和认识，仍需进一步探讨。

1.1.1 HCC原发灶手术治疗

1.1.1.1 部分肝切除 2011年版的《原发性肝细胞肝癌诊疗规范》提出肝切除适应证：①一般情况良好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变；②肝功能基本正常或肝功能分级属B级（Child-Pugh分级），经短期护肝治疗后恢复到A级；③无不可切除的肝外转移性肿瘤[9]，HCC并肺转移应属肝切除手术禁忌证，而陈孝平等专家指出远处器官单发转移性肿瘤（如单发肺转移），可同时切除原发灶和肺转移灶[10]。张树民等[11]报道105例HCC肺转移患者中29例行了肝内病灶手术切除与35例非手术切除患者比较（其中两组样本P= 0.887），1年生存率分别为 44.3%、18.8%（P=0.002），其结果有显著性差异。最近也有研究发现[12-13]，对巴塞罗那分期C期患者行病灶手术切除可获得较好的生存率，其5年生存率可达70%以上，Metussin等[14]通过对肝动脉化学栓塞（TACE）与肝部分切除随机对照试验中发现，在173个米兰标准范围外的HCC患者，行TACE患者的1、2、3年总生存率分别为51.8%、34.8%、18.1%，而行肝切除的1、2、3年总生存率分别为76.1%、63.5%、51.5%（P＜0.001）[14]，对于HCC肺转移患者行部分肝切除手术治疗效果，有待进行更深入的研究。

1.1.1.2 肝移植 肝移植通常被认为是治疗HCC晚期患者的重要方法之一[15]。关于肝移植手术适应证，主要采用米兰（Milan）标准、美国加州大学旧金山分校（UCSF）标准和匹兹堡（Pittsburgh）改良TNM 标准。Milan具体标准：①单个肿瘤直径≤5 cm；②多发肿瘤数目≤3个，最大直径≤3 cm；③不伴有血管及淋巴结的侵犯。其5年生存率达75%，而复发率＜10%，因其仅需考虑肿瘤数量及大小，在临床工作中便于操作。但Milan标准过于苛刻，可能使可通过肝移植而获得良好疗效的病患失去了治疗机会。

UCSF标准：①单个肿瘤直径≤6.5 cm；②多发肿瘤数目≤3个，最大直径≤4.5 cm，总的肿瘤直径≤8 cm；③不伴有血管及淋巴结的侵犯。它不但扩大了Milan标准的手术适应证范围，又明显降低了术后的生存率。有研究发现，对超出Milan标准但符合UCSF标准行肝移植术，其5年生存率可达93%[16-17]。

之后匹兹堡（Pittsburgh）改良TNM标准指出肿瘤的数量、分布和直径不作为肝移植排除标准，只有远处转移、淋巴结受累或大血管侵犯为其禁忌证。它明显扩大了肝移植手术适应证的范围，然而其总体生存率却显著降低。

Miyamura等[18]报道了1名不可切除的HCC肺转移患者，接受大量化疗无效后，行肝移植手术，其AFP水平逐步下降至正常水平，所以，肝移植对于晚期HCC患者是个重要的治疗方法。

1.1.2 肺转移瘤病灶手术治疗

曾经肺转移瘤手术切除被认为是肺转移瘤的首选治疗方法[19]。Tomimaru等[20-21]报道肺转移瘤行转移病灶切除后，其3年生存率可达78%，Togashi等[8]报道了2例HCC肺移植患者行肝移植和肺转移瘤切除后获得了长久生存率，术后2、4年均未见复发的标志。这极大证明了手术切除的巨大效果。然而，因肺转移瘤在肺泡早期生长过程中无明显症状而难以发现，随着病程进展，可发生多个转移灶，故多数患者被拒绝行手术切除[22]，因此，目前手术切除一直没有被确定是否为肺转移瘤的有效治疗方法，仅有少量回顾性研究报道HCC肺转移瘤手术切除的总生存率为12～27个月，其5年生存率为12%～67%[23-25]。Hau等[26]报道在其研究中有50%患者行肺转移瘤切除后目前一直存活并无复发，因此，手术切除可能为HCC肺转移患者带来高生存率，但仍需大量研究去探索肺转移瘤手术切除能否提高长久生存率。

1.2 化学药物治疗

化学药物治疗（简称化疗）指通过使用化学治疗药物杀灭癌细胞达到治疗的目的，值得注意的是，由于原发性HCC对多数化疗药物敏感性差，故肝细胞肝癌发生肺转移后行化疗存在很大争议，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南对HCC化疗没有推荐任何一种药物（除临床研究）[27]，有研究表明，HCC肺转移行化疗其1年生存率仅为0%～30%[28]。然而，Lee等[29-30]报道，HCC肺转移行系统化疗后可明显减轻肿瘤负荷，从而提高生活质量，延长生存时间。

1.3 放射治疗

放射治疗（简称放疗）指利用放射线照射治疗肿瘤的一种局部治疗方法。由于放疗具有损伤小、无痛性等优点，使其应用广泛，目前三维适形放疗（3-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT）技术的应用，明显提高了HCC肺转移的治愈率，甚至可达到完全缓解。Jang等[31]报道对肝细胞肝癌肺转移患者行30～57.6 Gy剂量放射治疗，完全缓解率达26.3%，其1年总生存率为50.3%。然而，大部分HCC肺转移患者可发生多处肺转移或全身转移，因此对肺转移瘤患者，将来的放疗趋势是采用最先进的定位技术和改变肿瘤放疗剂量，从而减少对正常组织的辐射与损伤[19]。放疗对HCC肺转移患者治疗有巨大意义。

1.4 微创治疗

微创治疗指利用先进的仪器设备经过微小创口达到治疗得目的，如射频消融（RFA）、高功率超声聚焦消融（HIFU）、冷冻治疗（Cryoablation）、无水乙醇注射治疗（PEI），微波消融（MWA）、以及放射性125I粒子近距离治疗等，微创治疗因操作简便，疗效确切，住院时间短等优点在晚期HCC中应用也尤为广泛，其中，RFA作为微创治疗的代表被证实是一种安全有效的治疗方法，其局部温度可达90℃，可快速杀死肿瘤细胞，对于不可切除的HCC肺转移患者也是首选。Hiraki等[32]报道RFA在治疗83例HCC肺转移患者是安全有效的，有效率为92%，明显提高了生存率。另外，125I粒子在治疗恶性肿瘤中也有非常好的疗效，Zhang等[33]报道使用125I粒子植入术治疗HCC肺转移是安全可靠的，且其并发症少，其1、3年生存率分别是68.7%、20.8%，微创治疗因简单、安全、有效、并发症少等优点，将成为治疗HCC肺转移的一种新治疗方法。

1.5 分子靶向药物治疗

分子靶向治疗指在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。其中，索拉非尼是治疗HCC靶向药物的代表，其一方面通过抑制血管内皮生长因子受体和血小板源性生长因子受体来阻断肿瘤血管生成，另一方面又可阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路来抑制肿瘤细胞增殖，达到双重抑制、多靶点阻断的抗HCC目的。Kudo等[34]报道15例晚期HCC转移患者，包括肝内转移、淋巴结转移、肾上腺转移、肺转移及血管转移，经索拉非尼治疗后达到完全缓解，其AFP，PIVKA-Ⅱ和AFP-L3达到正常水平。Sposito等[35]通过案例对照研究发现HCC肺转移患者经索拉非尼治疗后可获得更高的生存率。Yeganeh等[36]研究发现行肝移植后HCC复发患者使用索拉非尼是安全可行的，其可得到一定的生存益处，3、6、9、12个月生存率分别是 100%、80%、71%、62%，目前，索拉非尼已相继获得美国FDA、欧洲EMEA和我国SFDA等批准，用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC患者，但因其高昂费用，大多数患者难以承受其巨大经济压力而无法普及。

1.6 联合治疗

由于肝细胞肝癌肺转移患者运用单一的治疗方法难以达到预想的效果，有必要联合两种或两种以上的方法治疗HCC肺转移患者。Kitano等[24]报道1例HCC合并多处肺转移及腹膜后转移患者，联合多种方案：化疗、无水乙醇注射治疗和手术切除治疗，尽管患者最终死于肿瘤血栓所致脑梗死疾病，但是患者5年生存质量明显的提高了。Matsui等[37]报导1例行右肝叶切除术后2年患者发现右肺多处转移灶，行化疗效果不佳，之后左肺出现转移灶，接受放疗后，其两年内生活质量得到改善，并无复发。Li等[38]报道8例原发性HCC患者行肝移植后发现有肺转移，所有患者接受近距离治疗联合索拉非尼治疗后，其局部多处肺转移瘤1、2、3年总生存率分别为100%、50%和12.5%，这些研究均说明，HCC肺转移患者治疗应该是个体化和综合化治疗，或者对有条件的患者联合多种治疗方案去提高其生活质量以及生存率。

在实际临床工作中，医务工作者需要从多个方面去选择适合患者的治疗方案，每种方案均严格把握其适应证及优缺点，对于体质尚可、各脏器功能良好且可切除的HCC肺转移患者可考虑手术治疗，术后可辅以放化疗或靶向治疗；对于无法耐受手术或不可切除肿瘤患者，可联合放化疗、微创治疗和分子靶向治疗等多种方法，总之，让患者获得最大益处是治疗的总原则。

个体化治疗指在疾病进展的不同阶段、不同环节和不同条件下，根据患者的实际情况，结合循证医学证据，以一种治疗方式为主其他治疗方式为辅的个体化的治疗方案，从而达到最大限度改善患者生存质量、延长生存期的目的。对HCC肺转移患者来说，在合并的肝脏背景疾病、肝硬化有无及程度、肿瘤大小及部位、转移的范围及大小、有无血管侵犯甚至经济状况等方面的不同，使肝癌表现出明显的异质性。即使是相同直径的肿瘤也可能有不同的临床表现，对治疗的反应也有巨大差异，所以这就要求必须从肝癌患者的个体入手，分析其个体特性，有针对性的“量体裁衣”，制订不同的个体化方案，从而改善患者的生存质量，延长生存期。

原发性HCC肺转移治疗一直是临床工作中的难题。临床中应根据根据患者实际情况选择合适的治疗方案，从而达到个体化综合治疗目的，不应盲目追求单一治疗方案或模式化治疗方案。个体化综合治疗将对HCC肺转移患者总体预后提高发挥重要作用。

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Research progress of treatment of pulmonary metastases from hepatocellular carcinoma

PENG Wei-zhong YANG Mao-sheng▲
Jishou University School of Medicine in Hunan Province,Jishou 416000,China

[Abstract]Hepatocellular carcinoma(HCC)is one of the world′s most common malignant tumors and pulmonary metastasis is the most common distant metastases.In the event of pulmonary metastasis,development of deterioration is rapid, which often speed up the death.In this work,the treatment of pulmonary metastases from HCC,including surgical treatment,chemotherapy drugs,radiotherapy,minimally invasive treatment,molecular targeted drug therapy and combination therapy were discussed systematically,and the advantages and disadvantages of these treatments were discussed.The constructive suggestions on the choice of treatment regimen and the implementation details of individualized therapy were presented,and hope to give out some new insights for the development and selection of clinical treatment options in patients with pulmonary metastases from HCC in order to achieve individualized treatment,improve the patient′s survival and quality of life.

[Key words]Hepatocellular carcinoma;Pulmonary metastase;Treatment schedule;Review;Individualized treatment

[中图分类号]R735.7

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）03（b）-0027-05

（收稿日期：2017-01-17 本文编辑：许俊琴）

[作者简介]彭维忠（1991-），男，湖南郴州人，2015级吉首大学在读硕士研究生，研究方向：肝胆外科

▲通讯作者：秧茂盛（1965-），男，湖南吉首人，博士，吉首大学医学院副院长，教授，生理与药理学系主讲教师，主持和参与10余项国家、省部等课题研究，发表学术论文50余篇，SCI论文20余篇，重庆市学术技术带头人