徐定波

南昌市第三医院内分泌代谢科，江西南昌 330009

[摘要]目的 探讨口服降糖药物治疗不佳的2型糖尿病患者联合基础胰岛素治疗的有效性和安全性。方法 选择2013年1月～2015年6月我院门诊及住院部口服降糖药治疗不佳的2型糖尿病患者100例，在原有口服降糖药物基础上加用基础胰岛素，根据其选择基础胰岛素不同将其分为中性鱼精蛋白锌（NPH）胰岛素组（33例）、甘精胰岛素组（34例）和地特胰岛素组（33例）。比较治疗前后三组血糖（FPG、2 h PG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、体重指数（BMI）、低血糖发生率及生活质量等指标。结果 治疗后三组FPG、2 h PG、HbA1c与治疗前比较均有显著降低（P＜0.01），NPH胰岛素组BMI与治疗前比增加（P＜0.05），甘精胰岛素组及地特胰岛素组BMI与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。与NPH胰岛素组比较，甘精胰岛素组及地特胰岛素组低血糖发生率更低（P＜0.05）。三组治疗后生活质量评分（EQ-5D）与治疗前比均有显著性增加（P＜0.05）。结论对于多种口服降糖药物治疗不佳的2型糖尿病患者及时启用基础胰岛素安全有效，长效胰岛素类似物有效性和安全性更好。

[关键词]基础胰岛素；2型糖尿病；有效性；安全性

随着生活方式的改变，糖尿病患病率逐年上升，2010年全国多中心流行病学调查显示中国成人糖尿病患病率达11.6%，在已接受治疗人群中，仅39.7%患者血糖控制达标[1]。血糖控制不达标不仅会引起酮症酸中毒等急性并发症，还将导致一系列慢性并发症的发生，严重影响患者生活质量，因此，规范治疗，提高血糖控制达标率刻不容缓。目前国内外许多指南均建议在生活方式干预及两种或两种以上口服降糖药治疗不达标时及时启用胰岛素治疗，而基础胰岛素常作为优先考虑的胰岛素种类。为此，本研究对100例口服降糖药物血糖控制不佳的患者加用基础胰岛素治疗，观察其血糖控制及低血糖发生情况等，探讨其有效性和安全性。

1.1 一般资料

选取2013年1月～2015年6月在我院门诊及住院部经口服降糖药物治疗控制不佳的2型糖尿病患者100例。入选标准：年龄18～70岁；符合1999年WHO 2型糖尿病诊断标准；正在接受口服降糖药物治疗且糖化血红蛋白（HbA1c）≥7%；愿意开始接受基础胰岛素治疗。经我院医学伦理委员会批准后，所有研究对象均签署知情同意书。根据其选择基础胰岛素不同将其分为中性鱼精蛋白锌胰岛素组（NPH胰岛素组）33例，平均年龄（57.5±10.7）岁；甘精胰岛素组34例，平均年龄（58.2±11.4）岁；地特胰岛素组33例，平均年龄（59.7±8.9）岁。

1.2 治疗方法

入选患者测量身高、体重、血压，询问饮食、运动习惯等生活习惯，并进行EQ-5D生活质量评分，对患者病史、入组前用药情况及相关血糖、糖化血红蛋白等实验室检查进行调查。所有患者原有口服降糖药物使用方法及剂量不变，加用基础胰岛素均睡前腹部皮下注射，起始剂量为0.2 U/（kg·d），根据患者监测血糖水平2～4 U/次调整基础胰岛素剂量，直到患者血糖平稳，胰岛素治疗3个月及6个月后分别对上述观察指标再次进行调查及检测。

1.3 观察指标

1.3.1 空腹血糖（FPG）及餐后2小时血糖（2 h PG）空腹8 h抽取静脉血糖，进食馒头餐后2 h抽取餐后2 h静脉血糖，采用葡萄糖氧化酶法。

1.3.2 HbA1c 随空腹血抽取静脉血，测定采用高压液相色谱法。

1.3.3 低血糖事件 有低血糖症状，测血糖≤3.9 mmol/L；无低血糖症状但测血糖≤3.9 mmol/L；出现低血糖症状，当时未检测血糖，但进食后症状缓解。严重低血糖定义为低血糖发生时患者出现神经系统症状，需要旁人帮助，纠正后神经系统症状明显改善或消失。

1.3.4 体重指数（BMI）测量患者身高、体重，计算BMI，BMI（kg/m2）=体重/身高2。

1.3.5 生活质量评分 采用官方欧洲生活质量量表(EQ-5D)（英国版）测量患者整体生活质量。

1.4 统计方法

采用SPSS 11.5统计学软件对数据进行处理，计量资料以均数±标准差（）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1 三组血糖控制、体重变化及生活质量情况的比较

三组FPG、2 h PG、HbA1c与治疗前比较均有显著性降低（P＜0.01）。三组治疗后BMI变化与治疗前比较，NPH胰岛素组增加，差异有统计学意义（P＜0.05）；甘精胰岛素组稍有增加，差异无统计学意义 （P＞0.05）；地特胰岛素组有所下降，差异无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较，三组治疗后EQ-5D计分均有显著性增加（P＜0.05）（表1）。

表1 三组血糖控制、体重变化及生活质量情况的比较（）

 

与同组治疗前比较，▲P＜0.01，△P＜0.05

2.2 三组患者低血糖发生情况的比较

三组共发生低血糖事件7例，其中NPH胰岛素组4例、甘精胰岛素组2例、地特胰岛素组1例，均为一般性低血糖，进食后即得到纠正，无严重低血糖事件发生。与NPH胰岛素组比较，甘精胰岛素组及地特胰岛素组低血糖发生率更低，差异有统计学意义（P＜0.05），但甘精胰岛素组与地特胰岛素组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

糖尿病为终身治疗性疾病，大量研究表明，控制好血糖可以延缓糖尿病的进展和并发症的发生[2-4]。但随着糖尿病病程的延长，胰岛β细胞功能逐渐衰退，口服降糖药治疗效果降低，尤其是磺脲类药物，易出现继发性失效，后期需要依靠胰岛素治疗来控制血糖[5]。目前包括中国在内的多国2型糖尿病防治指南均建议在采用生活方式干预及两种以上口服降糖药治疗不达标时及时启用胰岛素治疗，而基础胰岛素为首选[6-7]。临床上常有的基础胰岛素有中效人胰岛素和长效胰岛素类似物，后者包括甘精胰岛素和地特胰岛素，在此基础上配合口服降糖药或短效胰岛素（或超短效胰岛素类似物）能较预混胰岛素更接近于人体生理状态，有效降低患者血糖。本研究结果显示口服降糖药物不佳的患者起始基础胰岛素治疗后糖化血红蛋白均有显著性降低，在长效胰岛素组更加明显。

低血糖是糖尿病治疗过程中的主要障碍之一，一次严重的低血糖事件可能将患者之前血糖控释良好的获益全部抵消，因此防止低血糖事件、平稳降血糖是糖尿病治疗的关键。研究表明，使用基础胰岛素发生低血糖风险明显低于预混胰岛素和餐时胰岛素[8]，这与基础胰岛素尤其是长效胰岛素吸收平缓，没有明显峰值的药物特性有关。本研究结果也显示，基础胰岛素联合口服降糖药物治疗不仅能有效降低患者血糖，而且发生低血糖的风险极低。特别是对于老年糖尿病患者，低血糖反应不明显，无症状低血糖不在少数[9]，因此，基础胰岛素尤其是长效胰岛素应成为口服药物血糖控制不佳患者优先选择的胰岛素种类。

肥胖和超重与2型糖尿病密切相关[10]，此类患者在选用降糖药物同时，对体重的影响将是考虑因素之一。以往研究表明胰岛素在降血糖的同时有可能增加患者体重，但近年来有研究显示地特胰岛素在体重增加方面有其独特优势，SOLVETM国际研究结果显示使用地特胰岛素患者治疗24周后平均体重下降0.15kg，且优势随基线体重增加而增大[11]。本研究也显示，地特胰岛素并未增加患者BMI，甘精胰岛素组BMI变化也无统计学意义，而NPH胰岛素组BMI有轻度增加。关于地特胰岛素对体重影响小的可能机制如下：地特胰岛素更接近生理性胰岛素，其独特的分子结构使其可与血浆白蛋白可逆性结合，从而使其更多作用于肝脏而不分布到外周组织，因此减少外周组织的脂肪合成[12]；其次，地特胰岛素在下丘脑和大脑皮层能更显著地引起胰岛素受体磷酸化，从而影响进食中枢功能，导致食欲减退[13]，因此，长效胰岛素类似物尤其是地特胰岛素是肥胖和超重患者起始基础胰岛素的首选。

糖尿病患者往往因为血糖控制不达标、并发症多、需要终身治疗等因素导致生活质量明显下降。许多研究表明，糖尿病患者生活质量明显低于正常同龄人群[14-15]。改善和提高糖尿病患者生活质量将会使患者更加积极面对疾病，有利于血糖控制，形成良性循环。本研究显示使用基础胰岛素治疗前后，各组患者EQ-5D计分均有显著性提高，尤其是使用长效胰岛素组，其原因与基础胰岛素使用方便，血糖易控制达标有关，对于部分患者使用地特胰岛素对体重增加方面的优势也是其原因之一。

综上所述，基础胰岛素能有效降低血糖，低血糖发生率低，尤其是地特胰岛素不增加患者体重。对于服用口服降糖药物治疗血糖不达标的患者，及时启用基础胰岛素是安全有效的治疗措施。

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Effectiveness and safety study of initiating basal insulin therapy in type 2 diabetes mellitus

XU Ding-bo
Department of Endocrinology and Metabolism,the Third Hospital of Nanchang City in Jiangxi Province,Nanchang 330009,China

[Abstract]Objective To explore the efficacy and safety of basal insulin therapy in combiantion in type 2 diabetes mellitus patients who took hypoglycemic agents orally and didn′t obtain a favorable effect.Methods From January 2013 to June 2015,100 patients with T2DM from outpatient clinics and inpatient departments in unsatisfied effect when oral administration of hypoglycemic agents in our hospital were selected and they were asked to add basal insulin therapy besides oral administration of hypoglycemic agents.According to different types of basal insulin,they were divided into neutral protamine hagedorn(NPH)insulin group(n=33),insulin glargine group(n=34)and insulin detemir group(n=33). The indexes of FPG,2 h PG,HbA1c,BMI,occurrence of hypoglycemia,and quality of life among three groups before and after therapy were compared.Results After treatment,the levels of FPG,2 h PG and HbA1c were significantly decreased than before treatment(P＜0.01).The BMI in the NPH insulin group was increased compared with that before treatment (P＜0.05),while BMI in the insulin glargine group and insulin detemir group were compared before treatment,with no statisticant difference (P＞0.05).Compared with the NPH insulin group,occurrence of hypoglycemia in the insulin glargine group and insulin detemir group was much lower (P＜0.05).The scores of EQ-5D after therapy in the three groups were remarkably increased compared with those before treatment(P＜0.05).Conclusion For T2DM patients who take hypoglycemic agents orally without a great effect,initiation of basal insulin in time is safe and effective,which is better by long-acting insulin analogues in effectiveness and safety.

[Key words]Basal insulin;Type 2 diabetes mellitus;Effectiveness;Safety

[中图分类号]R587.1

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）02（b）-0037-03

（收稿日期：2016-12-02本文编辑：顾雪菲）

[基金项目]江西省南昌市科技支撑计划项目（洪财企[2012] 80号社发6-4）