高登文 俞绍辉 赵 东

湖北省麻城市人民医院肾病风湿科，湖北麻城 438300

[摘要]目的探讨类风湿性关节炎（RA）患者血清胱抑素C（CysC）水平的变化及临床意义。方法 选择2015年6月～2016年9月麻城市人民医院收治的RA患者70例为观察组和70例健康体检者为对照组，在全自动生化分析仪上检测血清CysC、血清肌酐（SCr）。采用MDRD方程7计算肌酐清除率（CCr）。将观察组患者血清CysC与SCr、CCr、C反应蛋白（CRP）、血沉（ESR）、疾病活动关节评分（DAS28）分别进行相关分析。观察组中，30例RA病情活动患者（DAS28≥3.2），给予激素加免疫抑制剂治疗3个月，再次检测CysC等指标，并进行分析。结果 观察组患者的CysC水平较对照组明显升高，差异有统计学意义（P＜0.01），SCr、CCr与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组患者的CysC水平与SCr、CRP、ESR、DAS28成正相关（r=0.297，P=0.014；r=0.321，P=0.008；r=0.566，P=0.000；r=0.383，P=0.000），与CCr成负相关（r=-0.347，P=0.004）。与治疗前比较，治疗后，活动性RA患者CysC、CRP、ESR、DAS28明显下降，差异有统计学意义（P＜0.01）。结论RA患者CysC可能不仅是一个反映早期肾功能损害的指标，而且也是一个反映RA病情活动的标志物。

[关键词]关节炎；类风湿；胱抑素C；肾损害；疾病活动度

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以关节破坏为主要表现的慢性全身性自身免疫炎性疾病。RA患者常常出现临床前期肾脏损害，表现为肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）轻度下降，慢性炎症可能参与这一过程[1]。胱抑素C（cystatin C，CysC）与GFR密切相关，能反映早期GFR的变化。本文探讨RA患者CysC的变化及与反映RA病情活动的炎症指标的关系。

1.1 一般资料

选择2015年6月～2016年9月在麻城市人民医院住院的RA患者70例为观察组，均符合2010年ACR/EULAR制定的RA分类诊断标准，其中男性10例，女性60例；年龄20～65岁，平均（49±13）岁。选择同期健康体检者70例为对照组，其中男性10例，女性60例；年龄24～65岁，平均（50±12）岁，两组性别及年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有RA患者均按RA疾病活动关节评分28（DAS28）计分，计算DAS28评分[2]。在70例RA患者中，选择30例RA病情活动患者（DAS28≥3.2），经过醋酸泼尼松片（国药准字H12020123，天津力生制药股份有限公司）10 mg/d联合甲氨蝶呤片（国药准字H31020644，上海信谊药厂有限公司）10 mg/周和来氟米特片（国药准字H20000550，苏州长征-欣凯制药有限公司）20 mg/d正规治疗3个月。所有入选者均排除：①患有高血压、冠心病、心功能不全、糖尿病、甲状腺疾病、其他免疫性疾病；②有肝肾功能异常、严重感染性疾病。所有研究对象均签署知情同意书，本研究经我院医学伦理委员会同意。

1.2 方法

观察组、对照组患者均行CysC、血清肌酐（SCr）等检测。CysC采用乳胶增强免疫比浊法经 Hitachi760-020全自动生化分析仪检测，试剂为宁波瑞源生物科技有限公司，参考值为0.56～1.16 mg/L。SCr采用肌氨氧化酶法经Hitachi7600-020全自动生化分析仪检测，试剂为宁波瑞源生物科技有限公司提供，参考值为44～97 μmol/L，操作严格按照试剂说明书进行。采用MDRD方程7[3]的公式计算肌酐清除率（CCr）来估计GFR。

1.3 观察指标

收集观察组患者和其中30例RA病情活动患者正规治疗后的一般资料、实验室检查结果，包括关节肿胀数、关节压痛数、疼痛视觉模拟评分、C反应蛋白（CRP）、血沉（ESR）等。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0软件对数据进行处理。计量资料均数±标准差（）表示，数据符合正态分布，两组间采用两独立样本t检验，治疗前后采用配对t检验，相关性分析采用采用Pearson相关分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1 两组CysC、SCr、CCr的比较

观察组患者的CysC水平明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），而SCr、CCr水平和对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 两组CysC、SCr、CCr的比较（）

2.2 观察组患者CysC与相关指标的相关性分析

观察组患者的 CysC分别与SCr（r=0.297，P＜0.05）、CRP（r=0.321，P＜0.01）、ESR（r=0.566，P＜0.01）、DAS28（r=0.383，P＜0.01）成正相关，与CCr成负相关（r=-0.347，P＜0.01）（表2）。

表2 观察组患者CysC与相关指标的相关性分析

2.3 30例RA病情活动患者治疗前后 CRP、ESR、DAS28评分、CysC的比较

30例RA病情活动患者经正规治疗后，CRP、ESR、DAS28评分、CysC较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P＜0.01）（表3）。

表3 30例RA病情活动患者治疗前后相关指标与CysC的比较（）

CysC又称半胱氨酸蛋白酶抑制剂C，表达于所有的有核细胞，参与细胞内外蛋白水解的调节。CysC是一种较SCr更为敏感、特异性高的评价GFR的指标。此外，CysC参与了自身免疫性疾病的许多病理与生理过程，它的作用机制涉及抗炎、抑制酶与激素前体的活性等[4]。在几个大样本人群研究中，CysC和一些炎性标志物有相关性，这可能反映了它的免疫调节功能[5-6]。

有研究显示，在慢性肾脏病[估算的GFR＜60 ml/（min·1.73 m2），或者尿蛋白＞30 mg/24 h]患者中，白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）较正常对照明显升高，IL-6、TNF-α水平是肾功能损害加重的独立危险因素[7]，这和大规模人群的研究结果[8-9]一致。纵向研究显示，IL-6和TNF-α受体2水平和慢性肾脏病发生的风险相关[10]。总之，炎症机制在慢性肾脏病发病中起着重要的作用。

RA患者早期可以出现血尿、蛋白尿、肾功能损害[11]，发病机制包括免疫性损伤、继发性血管炎、肾淀粉样变及治疗RA的药物，但发病病因并不完全清楚。RA患者较正常对照出现肾功能损害风险明显增加，炎症可能是其中的一个风险因素[12]。RA患者合并慢性肾脏病使用TNF-α生物制剂，使肾功能下降的速度明显减慢[13]。有报道，RA患者CysC水平较正常对照明显升高，可以反映炎症和未察觉的亚临床肾损害，它既可能是GFR下降的一个指标，也可能是反映RA炎症状态、疾病活动的一个标志物[14-15]。

本文研究显示，RA患者和正常对照比较，SCr、CCr正常，但CysC升高，在RA患者中，CysC和SCr成正相关，与CCr成负相关，显示CysC是反映RA患者GFR的一个非常敏感的指标，可以用来监测早期肾脏是否受损及受损的程度。RA患者CysC浓度和反映RA疾病活动的CRP、ESR、DAS28评分成正相关。在治疗后，疾病活动得到改善，炎性指标下降，CysC浓度也随之降低，显示CysC可能是RA患者病情活动的一个检测指标。其解释的原因可能为：RA患者炎症引起CysC升高，CysC发挥一定免疫调节作用，或者是炎症造成肾脏损害，引起GFR轻度下降，导致CysC升高，或者两者因素都存在，有待进一步深入研究。

综上所述，RA患者CysC既可能是一个反映GFR的敏感指标，也可能是一个反映RA病情活动的指标，可以用来监测RA患者早期肾脏是否受损、病情活动是否得到控制及指导治疗方案的调整。

[1]Daoussis D，Panoulas VF，Antonopoulos I，et al.Cardiovascular risk factors and not disease activity，severity or therapy associate with renal dysfunction in patients with rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis，2010，69（3）：517-521.

[2]Prevoo ML，vant'Hof MA，Kuper HH，et al.Modified disease activity scores that include twenty eight joint counts：development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，1995，38（1）：44-48.

[3]Levey AS，Bosch JP，Lewis JB，et al.A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine：a new prediction equation.Modification of Diet in Renal Disease Study Group[J].Ann Intern Med，1999，130（6）：461-470.

[4]白姣，刘纯.胱抑素C在自身免疫性疾病中的作用[J].检验医学与临床，2016，13（7）：993-995.

[5]KellerCR，OddenMC，FriedLF，etal.Kidneyfunctionandmarkers of inflammation in elderly persons without chronic kidney disease：the health，aging，and body composition study[J]. Kidney Int，2007，71（3）：239-244.

[6]Keller C，Katz R，Cushman M，et al.Association of kidney function with inflammatory and procoagulant markers in a diverse cohort：a cross-sectional analysis from the multi-ethnic study of atherosclerosis（MESA）[J].BMC Nephrol，2008，9：9.

[7]Lee BT，Ahmed FA，Hamm LL，et al.Association of C-reactive protein，tumor necrosis factor-alpha，and interleukin-6 with chronic kidney disease[J].BMC Nephrol，2015，16：77.

[8]Gupta J，Mitra N，Kanetsky PA，et al.Association between albuminuria，kidney function，and inflammatory biomarker profile in CKD in CRIC[J].Clin J Am Soc Nephrol，2012，7（12）：1938-1946.

[9]Upadhyay A，Larson MG，Guo CY，et al.Inflammation，kidney function and albuminuria in the framingham off spring cohort[J].Nephrol Dial Transplant，2011，26（3）：920-926.

[10]Shankar A，Sun L，Klein BE，et al.Markers of inflammation predict the long-term risk of developing chronic kidney disease：a population-based cohort study[J].Kidney Int，2011，80（11）：1231-1238.

[11]Koseki Y，Terai C，Moriguchi M，et al.A prospective study of renal disease in patients with early rheumatoid arthritis[J]. Ann Rheum Dis，2001，60（4）：327-331.

[12]Chiu HY，Huang HL，Li CH，et al.Increased risk of chronic kidney disease in rheumatoid arthritis associated with cardiovascular complications——a national population-based cohort study[J].PLoS One，2015，10（9）：e0136508.

[13]Kim HW，Lee CK，Cha HS，et al.Effect of anti-tumor necrosis factor alpha treatment of rheumatoid arthritis and chronic kidney disease[J].Rheumatol Int，2015，35（4）：727-734.

[14]Lertnawapan R，Bian A，Rho YH，et al.Cystatin C，renal function and atherosclerosis in rheumatoid arthritis[J].J Rheumatol，2011，38（11）：2297-2300.

[15]Targońska-Stepniak B，Majdan M.Cystatin C concentration is correlated with disease activity in rheumatoid arthritis patients[J].Scand J Rheumatol，2011，40（5）：341-346.

Changes of serum cystatin C in patients with rheumatoid arthritis and its significance

GAO Deng-wen YU Shao-huiZHAO Dong
Department of Nephropathy Rheumatology,People′s Hospital of Macheng City in Hubei Province,Macheng 438300, China

[Abstract]Objective To explore the change of serum cystatin C(CysC)in patients with rheumatoid arthritis(RA)and its clinical significance.Methods 70 patients with RA were selected as observation group and 70 cases of healthy check-up were selected as control group in People′s Hospital of Macheng City from June 2015 to September 2016. CysC and serum creatinine(SCr)in two groups were detected by using an automatic biochemical analyzer.MDRD equation 7 was used to calculate creatinine clearance(CCr).The correlation between CysC and SCr,CCr,CRP,ESR,DAS28 was assessed respectively.After application of glucocorticoid combined with DMARDs for three months in 30 patients in the observation group (DAS28≥3.2),CysC and some other parameters were again detected and analyzed.Results The Cystatin C level in the observation group was significantly higher than that of the control goup(P＜0.01),while SCr and CCr showed no significant difference between two groups(P＞0.05).In the observation group,CysC level was positively correlated with SCr,CRP,ESR,DAS28(r=0.297，P=0.014;r=0.321，P=0.008；r=0.566，P=0.000;r=0.383，P=0.000),and negatively correlated with CCr(r=-0.347,P=0.004).Compared with before treatment,the CysC,CRP,ESR,and DAS28 in active RA patients decreased significantly after treatment(P＜0.01).Conclusion In patients with RA,cystatin C may be not only an indicator of early renal impairment but also a marker of disease activity.

[Key words]Arthritis;Rheumatoid;Cystatin C;Renal impairment;Disease activity

[中图分类号]R593.22

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）02（b）-0022-03

（收稿日期：2017-01-09本文编辑：方菊花）