张艳影1石振东2▲

1.沈阳医学院附属铁法煤业集团总医院神经内科，辽宁铁岭 112700；2.沈阳医学院附属铁法煤业集团总医院VIP病房，辽宁铁岭 112700

[摘要]目的评价小剂量甘露醇联合布美他尼治疗老年急性大面积脑梗死并发脑水肿的效果和安全性。方法 选取2010年1月～2015年12月我院收治的106例老年急性大面积脑梗死并发脑水肿患者，采用随机数字表法分为研究组（54例）和对照组（52例）。研究组给予小剂量甘露醇，每日2次给药并联合布美他尼，对照组给予小剂量甘露醇，每日3次给药，两组同时给予抗血小板聚集、脑保护、调脂、稳定动脉粥样硬化斑块等神经内科常规治疗，观察两组的临床疗效及不良反应。结果 研究组和对照组的总有效率分别为87.0%和88.4%，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。研究组的不良反应总发生率为18.5%，显著低于对照组的30.8%，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 小剂量甘露醇联合布美他尼是治疗老年急性大面积脑梗死并发脑水肿较为合理的方法，并且安全性好。

[关键词]脑水肿；老年；联合用药；疗效；不良反应

急性大面积脑梗死病情恶化或死亡的主要原因是脑梗死后脑水肿导致的脑疝[1]。随着对脑梗死后脑水肿发生机制的深入研究，已经确定其早期为细胞毒性水肿，后期为血管源性水肿[2]，这为其合理治疗提供了依据。甘露醇是临床上降颅压、防治脑水肿的经典药物，但大剂量给药经常诱发或加重心、肾功能不全及水电解质紊乱，尤其是老年患者。近年来我院采用小剂量甘露醇联合布美他尼治疗老年急性大面积脑梗死并发脑水肿，取得了满意效果，现报道如下。

1.1 一般资料

前瞻性连续选择2010年1月～2015年12月于我院神经内科住院的符合急性大面积脑梗死诊断标准[1]的106例老年患者作为研究对象，发病6～12 h内入院，均经头颅CT或MRI检查证实为颈内动脉主干或大脑中动脉主干供血区大面积脑梗死伴有脑水肿及占位效应。其中左侧颈内动脉闭塞15例，右侧颈内动脉闭塞11例，左侧大脑中动脉闭塞52例，右侧大脑中动脉闭塞28例。排除合并明显心功能不全、水电解质紊乱、严重低血压及肝肾功能不全患者。将入选患者按照随机数字表法分为研究组（54例）和对照组（52例）。研究组中，男性30例，女性24例；年龄为65～80岁，平均（68.5±5.6）岁。对照组中，男性27例，女性25例；年龄66～79岁，平均（67.9±5.8）岁。所有患者均有不同程度的偏瘫、失语症状，部分患者有嗜睡、甚至昏迷表现，治疗前心、肾功能及血清离子检验正常。两组的年龄、性别、发病时间、神经功能缺损程度积分（NIHSS评分）、合并症等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准，全部患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组给予20%甘露醇注射液（浙江济民制药股份有限公司，规格：100 ml）100 ml，每8小时1次，快速静脉滴注。研究组给予20%甘露醇注射液100 ml，每12小时1次，快速静脉滴注，同时联合布美他尼注射液（辽宁玉皇药业有限公司，国药准字 H20083499，规格2 ml∶0.5 mg）2 mg，1次/d，静脉注射。两组抗脑水肿治疗均为7～10 d，其他神经内科常规治疗（吸氧，静滴活血化瘀中药、脑保护剂，口服阿司匹林、阿托伐他汀，血压及血糖管理等）一致。

1.3 观察指标

①疗效判定：发病4周后根据中华医学会第四届全国脑血管病学术会议制订的评分标准[3]进行疗效判定。显效：NIHSS评分改善＞75%；好转：NIHSS评分改善25%～75%；无效：NIHSS评分改善＜25%或无改善，甚至加重或死亡。总有效=显效+好转。②血清电解质及心、肾功能检验：抗脑水肿治疗前、治疗结束时分别检验血清电解质及心、肾功能。血清钾、钠、氯、二氧化碳结合力、尿素氮、肌酐检测使用迈瑞CS-1600CS-6400全自动生化分析仪，血浆氨基末端脑利钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-Pro BNP）采用快速免疫荧光法进行定量检测，仪器为美国Triage诊断仪，尿常规检测使用济南格利特科技有限公司生产的GRT-2002型尿液分析仪，以上检测过程均严格按试剂盒的操作说明进行。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（）表示，采用t检验，计数资料以百分数表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1 两组临床疗效的比较

两组的总有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 两组临床疗效的比较［n（%）］

2.2 两组不良反应发生率的比较

研究组的不良反应发生率为18.5%，显著低于对照组的30.8%，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组不良反应发生率的比较（n）

 

与对照组比较，#P＜0.05

大面积脑梗死通常由颈内动脉主干或大脑中动脉主干急性闭塞所致[1]，表现为病灶对侧完全性瘫痪、偏身感觉障碍及向病灶对侧凝视麻痹，病情呈进行性加重。由于病变脑组织缺血、缺氧严重，大量神经细胞发生坏死和凋亡，病程早期往往即出现明显的脑水肿和颅内压增高征象，甚至引起脑疝，导致患者死亡[2]。大面积脑梗死发病后3～5 d为脑水肿高峰期[1]，因此，早期有效脱水、降低颅内压、维持足够脑灌注及预防脑疝发生是急性大面积脑梗死治疗的关键。目前临床应用的脱水剂种类较多，其中最常用且疗效确切的是20%甘露醇[4]，其具有较强的自由基清除作用，能够抑制神经细胞膜氧化，延缓生物膜破坏，减轻迟发性脑损伤[5]。其他种类的脱水剂还有甘油果糖、呋塞米、七叶皂苷钠和白蛋白等[6]，但存在电解质紊乱或疗效不佳等不足之处。

甘露醇为单糖，是一种强效的高渗性脱水剂，其渗透压为正常血浆的3.6倍，可迅速提高血浆渗透压，在脑组织和血管间形成渗透压梯度，使脑组织内多余水分转移至血管内，并通过利尿作用排出体外，从而减轻脑水肿、降低颅内压[7-8]。每1克甘露醇可产生渗透浓度5.5 mmol/L，静脉注射8 g甘露醇可使160 ml细胞内水分转移至细胞外，尿钠排泄4 g，可见其脱水、降颅压作用确切、可靠[8-9]，但若使用不当，尤其是大剂量反复使用时常可引起高血浆渗透压而导致肾功能损害、水电解质紊乱，老年患者还可能出现心力衰竭[10]，严重影响预后。当血浆渗透压超过330 mmol/L时就可因高渗血症而损害神经组织和肾功能，而超过375 mmol/L时细胞代谢中断，引起酸中毒而导致死亡[11]。

有关20%甘露醇在老年急性大面积脑梗死治疗中的用量问题，既往存在争议,但随着有关循证医学证据的不断涌现，已证实大剂量和小剂量20%甘露醇对急性大面积脑梗死的治疗效果无明显差异[6]，但大剂量与小剂量使用导致急性左心衰竭、肾功能不全的比例为3.5∶1.0[10]，而且电解质紊乱、发热、排尿困难、血栓性静脉炎等其他不良反应也较常见[7]。国内学者通过MRI研究显示，随着甘露醇应用次数增多，其脱水作用反而降低[8]。可能的原因是：多次应用甘露醇后，其通过受损的血-脑脊液屏障进入脑组织并蓄积，使血-脑脊液屏障两侧渗透压梯度变小，甚至逆向渗透压梯度，减弱了其脱水作用，甚至加重脑水肿[8]，因此，目前多数学者推荐应用小剂量20%甘露醇（每次100～125 ml，每6～8小时1次）短疗程治疗老年急性大面积脑梗死，以降低各种不良反应的发生。

布美他尼是一种新型袢利尿剂，为呋塞米的衍生物，生物利用度较高，主要作用为抑制肾小管髓袢升支厚壁对钠、氯的主动重吸收，对近端肾小管重吸收钠也有抑制作用；与呋塞米相比，其半衰期长，作用缓而久，利尿作用为呋塞米的20～60倍；其对远端肾小管无作用，故排钾作用小于呋塞米[12-13]。布美他尼能抑制前列腺素分解酶的活性，使前列腺素E2含量增高[14]，从而具有扩张肾血管作用，能够降低肾血管阻力，增加肾血流量及肾小球滤过率[12-14]，有助于改善肾功能；还能扩张肺部容量静脉，降低肺毛细血管通透性，再加上其利尿作用，使回心血量减少，左心室舒张末期压力降低，有助于急性左心衰竭的治疗[13]。布美他尼临床上常用于治疗各种顽固性水肿、急性肺水肿和急慢性肾功能衰竭等疾病，由于其能穿透血-脑脊液屏障，对中枢神经系统的电中性共同转运体及水通道蛋白-4具有特异性的抑制作用[2]，从而拮抗脑水肿的形成[15]，因此，可以用于各种原因导致的脑水肿。

布美他尼的上述药理作用，可以抵消甘露醇的相应不良反应。有鉴于此，本研究将两者联用治疗老年急性大面积脑梗死，结果显示，每日2次小剂量的甘露醇联合常规剂量的布美他尼治疗脑水肿，与小剂量甘露醇每日3次给药临床疗效相近（P＞0.05），但不良反应明显减少，差异有统计学意义（P＜0.05）。

综上所述，小剂量甘露醇联合布美他尼治疗老年急性大面积脑梗死并发脑水肿有良好的协同、增效作用，同时不良反应减少，可为进一步临床应用提供参考。

[1]贾建平，陈生弟.神经病学[M].7版.北京：人民卫生出版社，2013：175-188.

[2]张亚，刘艺，王珊珊，等.脑梗死后脑水肿的研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志，2015，17（3）：331-333.

[3]中华神经科分会，中华神经外科分会.脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准（1995）[J].中华神经科杂志，1996，29（6）：381-383.

[4]任万印，荆国杰.脑水肿发病机制及治疗的研究进展[J].医学综述，2012，18（6）：822-824.

[5]隋景玉，方思伟，何维熊，等.实时动态颅压监测对小剂量甘露醇脱水效果的评估[J].中华神经医学杂志，2005，4（12）：1238-1240.

[6]刘鸣，谢鹏.神经内科学[M].北京：人民卫生出版社，2008：81-83.

[7]李长龄.常用处方药物手册[M].北京：北京科学技术出版社，2012：443-444.

[8]张祖余，周静，罗亚丹，等.小剂量甘露醇联合甘油果糖与呋塞米治疗急性脑卒中76例[J].中国药业，2008，17（13）：76-77.

[9]耿继超，陈攸.早期小剂量甘露醇治疗进展性脑梗死的临床观察[J].中国实用医药，2009，4（32）：30-31.

[10]张海春.小剂量甘露醇联合速尿治疗老年急性大面积脑梗死[J].中国血液流变学杂志，2005，15（4）：570-571.

[11]黄如训，苏镇培.脑卒中[M].北京：人民卫生出版社，2001：223-250.

[12]王存富.布美他尼联合螺内酯治疗慢性充血性心力衰竭的临床观察[J].吉林医学，2013，34（32）：6712-6713.

[13]于丽，王景志，吕国芬，等.无创呼吸机联合布美他尼治疗急性左心衰竭的临床疗效观察[J].中国卫生标准管理，2014，5（13）：12-14.

[14]毛文文，申政磊，李会芳，等.布美他尼治疗老年2型糖尿病中晚期肾病的临床疗效观察[J].昆明医科大学学报，2014，35（1）：76-79.

[15]王桥生，蔡鸣，符晖，等.布美他尼可通过下调NKCC1和AQP4表达减轻缺血性脑水肿及神经损伤[J].中风与神经疾病杂志，2016，32（6）：514-517.

Analysis of the efficacy and safety of small amount of Mannitol combined with Bumetanide in the treatment of elderly patients with acute massive cerebral infarction with cerebral edema

ZHANG Yan-ying1SHI Zhen-dong2▲
1.Department of Neurology,Tiefa Coal Industry Group General Hospital Affiliated to Shenyang Medical College,Tieling 112700,China;2.VIP Ward,Tiefa Coal Industry Group General Hospital Affiliated to Shenyang Medical College,Tieling 112700,China

[Abstract]Objective To evaluate the efficacy and safety of small amount of Mannitol combined with Bumetanide in the treatment of elderly patients with acute massive cerebral infarction with cerebral edema.Methods 106 elderly patients with acute massive cerebral infarction with cerebral edema in our hospital fron January 2010 to December 2015 were selected and divided into the study group(54 cases)and the control group(52 cases)by random number table method. The study group was treated with low dose Mannitol 2 times daily dosing and combined Bumetanide,the control group was treated with low-dose Mannitol daily for 3 times.Antiplatelet aggregation,brain protection,lipid-lowering,stable atherosclerotic plaques and other neurological routine treatment were given in the two groups.The clinical efficacy and adverse reactions of the two groups were observed.Results The total effective rate of the study group and the control group were 87.0%and 88.4%,respectively.There was no significant difference between the two groups (P＞0.05).The total incidence rate of adverse reactions in the study group was 18.5%,which was lower than that of the control group (30.8%),with significant difference(P＜0.05).Conclusion Small amount of Mannitol combined with Bumetanide treatment in elderly patients with acute massive cerebral infarction with cerebral edema is more reasonable,and good safety.

[Key words]Brain edema;Old age;Combined medication;Efficacy;Adverse reaction

[中图分类号]R742.7

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）02（a）-0083-03

（收稿日期：2016-12-29本文编辑：祁海文）

[作者简介]张艳影（1969-），女，辽宁铁岭人，本科，副主任医师，主要从事神经内科疾病基础及临床研究

▲通讯作者：石振东（1974-），男，辽宁铁岭人，本科，副主任医师，主要从事老年病基础及临床研究