梁添书 刘志华 赖旻瑶 袁春雷 乔 丽

南方医科大学附属中山市博爱医院神经内科，广东中山 528403

[摘要]目的 分析噻唑烷二酮类药物对原发性高血压（PH）患者颈动脉内膜中层厚度（IMT）及氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）的作用。方法选择本院2010年2月～2014年2月符合标准的100例PH患者进行研究。依据治疗措施将患者分为两组：治疗组（n=50）与对照组（n=50）。所有患者均采用常规降压、调脂治疗，治疗组另加上罗格列酮4～8 mg/d，控制血压在140/90 mmHg以下。在0、3、6、12个月测定患者的IMT及ox-LDL水平。结果 治疗3、6、12个月后，患者的IMT明显降低，ox-LDL水平明显下降（P＜0.05），且治疗组患者变化比对照组更显著，且差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 噻唑烷二酮类药物可明显降低PH患者的IMT及ox-LDL水平。

[关键词]噻唑烷二酮类药物；颈动脉内膜中层厚度；氧化低密度脂蛋白；原发性高血压

原发性高血压（primary hypertension，PH）是脑血管病的最重要危险因素，其主要机制是引起动脉粥样硬化（AS）[1-2]。血压升高加速血流紊乱对血管的损伤。内皮功能紊乱导致血浆脂蛋白（氧化修饰型）和炎性细胞（单核和T淋巴细胞）向血管壁浸润，化学趋化因子和生长因子的分泌，导致平滑肌细胞向内皮的移行和增生，并影响氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）水平。ox-LDL主要发挥将胆固醇从肝脏运回全身组织的作用，其在体内过量时，携带的胆固醇便积存在动脉壁上，并最终导致动脉硬化，它在粥样斑块的形成中起重要作用，还可以影响斑块的稳定性[3]。颈动脉内膜中层膜厚度（intirna mediathickness，IMT）是动脉粥样硬化的早期无创性标志物，能很好地预测动脉粥样硬化的发生及病变程度，最近研究发现IMT是预测患者今后发生脑卒中的良好指标[4]。通过超声多谱勒进行准确测量，结果可以评价大、中动脉粥样硬化情况。本研究分析噻唑烷二酮类药物对PH患者颈动脉内膜中层厚度及ox-LDL的作用，为临床治疗提供参考。

1.1 一般资料

选择本院2010年2月～2014年2月符合标准的100例PH患者进行研究。患者依据治疗措施分为两组：治疗组（n=50）与对照组（n=50）。以本院同期正常人群为无高血压的正常体检人群为正常组（n=30）。治疗组与对照组符合高血压病诊断标准，其基础IMT在1.00 mm以上，血浆ox-LDL＞50 μg/ml。排除标准：继发性高血压，重度心功能不全，肝功能不全、先天性颈动脉狭窄、动脉炎等。三组患者在一般资料方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 三组研究对象一般资料的比较

1.2 治疗方法

所有患者均采用常规降压、调脂治疗，治疗组另加上罗格列酮（成都恒瑞制药有限公司，国药准字H20041422，批号：20141021）4～8 mg/d，控制血压在140/90 mmHg以下。

1.3 观察指标

所有研究对象均在0、3、6、12个月测定IMT及ox-LDL水平变化。IMT为超声多谱勒高频探头在颈膨大下1 cm测得，血浆ox-LDL采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测。酶标仪购自Tecan公司（型号M1000）；彩色多普勒超声仪为PHILIPS IU22型；ox-LDL试剂盒购自Fitzgerald公司（批号：20130619）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行统计学分析，计量资料用均数±标准差（）表示，采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

治疗后，患者的IMT明显降低，ox-LDL水平明显下降，且治疗组患者变化比对照组更显著，且差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 三组患者不同时间IMT、ox-LDL水平的比较（）

ox-LDL与巨噬细胞的清道夫受体结合内吞，变成泡沫细胞，经清道夫受体途径巨噬细胞吞噬的ox-LDL没有负反馈调节效应，从而导致大量的胆固醇在巨噬细胞内聚集，伴随内膜下胶原和间质的沉积，形成粥样斑块。ox-LDL在粥样斑块的形成中起重要作用，还通过以下机制影响斑块的稳定性[3，5-6]：清道夫受体被巨噬细胞大量吞噬，增加斑块粥瘤脂质含量，从而降低斑块稳定性；刺激巨噬细胞表达基质金属蛋白酶（MMPs），增加纤维帽内细胞外基质降解，从而增加斑块易损性；ox-LDL中胆固醇的产物，如7-β羟固醇与VSMC凋亡密切相关，内膜VSMC凋亡可导致斑块的胶原和SMC减少及纤维帽变薄，使斑块不稳定；由巨噬细胞产生并释放到细胞外的大量反应氧自由基（ROS），可经MMPs中的MMP-2和MMP-9作用于胶原Ⅰ纤维，促进以胶原为基础的细胞外基质降解，导致纤维帽变薄和斑块破裂。ox-LDL是不稳定斑块脂质核心的主要组成部分，含量多少与斑块的稳定性有密切关系。研究表明脑卒中患者ox-LDL水平明显高于对照组。

噻唑烷二酮类药物是一种过氧化物酶体增殖物活化受体（PPARγ）的激动剂，是一类能增强胰岛素敏感性的新药，目前多用于2型糖尿病的治疗[7]。诱导PPARγ可以通过调节细胞因子和内皮细胞黏附分子的表达，促进纤维蛋白溶解，加速单核细胞源性巨噬细胞的凋亡来抑制动脉粥样硬化过程。另外，PPARγ被激动后，可与视黄酸类受体（RXR）形成的二聚体与特异重复序列相结合，诱导编码某些蛋白质的基因的表达和转录增加，促使葡萄糖运载体4由细胞器向细胞膜转位，增加组织细胞对葡萄糖的摄取和氧化利用而降低血糖，从而消除“糖毒性”，使前脂肪细胞向脂肪细胞分化，从而增加皮下储存脂肪的空间，使脂肪的异位沉积明显减少，同时轻度升高高密度脂蛋白胆固醇水平，使小而密的低密度脂蛋白胆固醇颗粒转变为较大且疏松的颗粒而不易被氧化，从而减少ox-LDL的产生，消除脂毒性，抑制动脉硬化的发生[8]。以往的研究也发现，吡格列酮除了具有改善心血管功能之外，对实验性兔主动脉粥样硬化也具有明显的预防作用[9-10]，同时，对脂蛋白及血管内皮功能具有重要的调节作用[11-13]。在对脑心通对冠心病伴糖尿病炎症因子的影响进行研究时也发现噻唑烷二酮类药物具有明显抑制炎症因子异常的作用[14]，且能够调节IMT与同型半胱氨酸水平[15]。以往的研究也发现，内皮型一氧化氮合酶在2型糖尿病大鼠主动脉中呈明显异常表达，而罗格列酮具有明显的抑制作用[16-17]。本研究结果显示，治疗后患者的IMT明显降低，ox-LDL水平明显下降，且治疗组患者变化比对照组更显著，且差异有统计学意义，表明噻唑烷二酮类药物可明显降低PH患者的IMT及ox-LDL水平。

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Role of Thiazolidinediones on the intima-media thickness and ox-LDL in patients with primary hypertension

LIANG Tian-shu LIU Zhi-hua LAI Min-yao YUAN Chun-leiQIAO Li
Department of Neurology,Zhongshan Boai Hospital Affiliated to Southern Medical University in Guangdong Province, Zhongshan 528403,China.

[Abstract]Objective To analyze the role Thiazolidinediones on the intima-media thickness and ox-LDL in patients with primary hypertension (PH).Methods 100 patients with PH meeting the standard in our hospital from February 2010 to February 2014 were selected.Patients were divided into two groups:control group (n=50)and treatment group (n=50).All patients were treated with routine antihypertensive and lipid modulating,and treatment group was plused Rosiglitazone 4-8 mg/d,control of blood pressure was in below 140/90 mmHg.The IMT and ox-LDL level of patients were measured in 0,3,6 and 12 months.Results After 3,6 and 12 months treatment,IMT was decreased greatly and ox-LDL level was decreased greatly (P＜0.05).Change of treatment group was obvious compared with control group,and there was a statistical difference (P＜0.05).Conclusion Thiazolidinediones can obviously decrease IMT and ox-LDL level of patients.

[Key words]Thiazolidinediones;Intima-media thickness;Oxidized low density lipoprotein;Primary hypertension

[中图分类号]R544.1

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）02（a）-0055-03

（收稿日期：2016-12-08本文编辑：许俊琴）

[作者简介]梁添书（1974-），男，本科，副主任医师，主要从事神经内科重症监护方面的研究