何玉娥

广西壮族自治区贺州市人民医院产科，广西贺州 542800

[摘要]早发型重度子痫前期发病早、病情重、进展快、母体并发症、围生儿病死率高，发病越早，妊娠结局越差，众多学者对其发病机制进行大量研究，期望能针对发病机制制定出应对治疗措施、控制病情发展。结合实际情况，本文对早发型重度子痫前期发病机制研究进展情况作简要综述。

[关键词]早发型；重度子痫前期；发病机制；研究进展

早发型重度子痫前期（EOSP）为怀孕期间特有疾病，其为造成孕产妇和围生儿死亡的关键性因素，属特有性疾病。目前关于EOSP概念国内外界定不一，国内多数学者以发病孕龄≤34周为EOSP，孕龄＞34周为晚发型[1]。EOSP临床表现常伴有母体脑、心、肝、肾以及胎盘功多器官损害，特点是发病早、病情重、进展快，因此其病因成为国内外学者的关注热点[2]。

1.1 正常“血管重铸”过程

正常妊娠时，滋养细胞浸入子宫蜕膜，与螺旋动脉接触，螺旋动脉终末端被滋养细胞突破，滋养细胞进入血管壁中，并逆行扩张至蜕膜-子宫交界处。在细胞浸润的环境下，螺旋状动脉会直接替代血管内皮，纤维样组织逐渐替代血管肌肉弹性层。完成螺旋动脉“血管重铸”，以致血管腔扩大，阻力下降，提高胎盘血液灌流量。通过子宫胎盘循环的终末动脉-子宫螺旋动脉可直接运送血液到胎盘绒毛。

1.2 EOSP“血管重铸”过程

EOSP胎盘子宫血管重铸不足，导致胎盘缺血，影响胎儿发育。国外学者对胎盘着床位置全子宫形态学情况加以研究，结果证实，罹患早发型子痫前期者的胎盘凋亡速率显著上升，滋养细胞侵入数量不够，会对胎盘血管重塑造成影响，进而引致胎儿缺氧，在这种情况下，滋养细胞加速凋亡，胎盘着床较浅，螺旋小动脉狭窄，血管内壁损伤，内皮生长因子、胎盘生长因子异常，引发子痫前期。李志杰等[3]研究测定孕妇胎盘组织和血清合体滋养细胞层微绒毛膜（STBM）在重度子痫前期的表达情况，揭示孕妇血清的STBM源于胎盘组织细胞凋亡。该疾病患者的胎盘以及血清中STBM水平上升，证实其胎盘滋养细胞在早期严重凋亡，重度子痫前期血清和胎盘中STBM水平升高，EOSP孕妇血清和胎盘中STBM水平异常升高，表明EOSP胎盘的合体滋养细胞凋亡早且严重，“血管重铸”严重不足。Caniggia等[4]通过临床实验证实，之所以出现先兆性子痫，其原因和氧气供应不足或滋养层细胞对于氧分子提升敏感度削弱存在关联性，在这种情况下，正常转化生长因子（TGF-β3）下调受到影响，令滋养层无法正常的入侵和延伸，进而引致浅着床现象出现，最后发展为子痫，滋养细胞缺少血液供应和氧气供应，其为该疾病发病的原因之一，内皮细胞受损是引发子痫前期的通路之一和重要组成部分。STBM主要源自胎盘滋养细胞凋亡，坏死脱落的STBM被认为是损伤全身血管内皮的毒性因子[5]。重度子痫前期时，滋养细胞缺血缺氧可能是重度子痫前期发病的起始病因，而内皮细胞损伤是导致子痫前期的最终通路和重要环节。STBM胎盘所释放的有害因子会进入到母体循环之中，进而对其血管内皮细胞造成损伤，并影响其功能发挥，形成恶性循环。近期研究[6]发现，正常晚期妊娠和子痫前期含有滋养细胞表达的肿瘤转移因的kiss-1 mRNA及其蛋白表达，随着患者病情的不断加重，kiss-1表达量有所上升，表达基质金属蛋白酶（MMP-9）逐渐下降，研究表明kiss-1可在基因水平上抑制MMP-9的转录和活性，在子痫前期发生两者表达失衡，EOSP kiss-1 mRNA表达显著高于晚发型，与滋养细胞浸润能力下降和新生儿预后密切相关。刘大艳等[7]的研究在6%氧浓度下体外培养代谢过程中的犬尿氨酸和色氨酸，证实胎盘绒毛组织代谢物质内中犬尿氨酸的浓度显著升高于晚发型，表明早发型与晚发型重度子痫前期的发病机制可能不同。

2.1 凝血功能指标极其作用

临床评估患者凝血功能包括病患凝血功能包含国际标准化比值（INR），凝血酶原时间（PT），APT、凝血时间（TT）、抗凝血活酶Ⅲ（A-Ⅲ）活性、FIB、血小板计数。血浆内数量最多的凝血因子为纤维蛋白原，其在酶的作用下转化为纤维蛋白，这种物质会提升血液黏稠度，令机体血液处于高凝状态。通过FIB的连接使血小板聚集，成为血栓。血液若处于高凝状态，其PT，APT以及TT时间显著减少，纤维蛋白原含量上升。在正常情况下，孕期的凝血因子Ⅱ-X含量比非孕期要高，血小板计数无显著变化。令PT和APTT轻度下降，纤维蛋白原水平比非孕期提升50%，纤溶酶原水平上升，纤溶活性下降，优球蛋白溶解时长显著加长，使妊娠女性血液处于高凝状态，其也被称之为血栓前状态[8]。

2.2 重度子痫者凝血指标/功能改变情况

重度子痫前期血液存在止血、凝血和抗凝、纤溶系统失衡状态，表现内源性和外源性凝血功能均增强，抗凝血功能减弱，凝血功能提升。内源性凝血因子含量明显比正常孕妇高。抗凝蛋白含量却减少或结构异常，纤溶因子含量减低或活性减弱；血小板和白细胞被激活或功能亢进；血管内皮细胞受损或受刺激。EOSP处于过高凝状态，研究表明重度子痫前期早发型患者的抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）含量明显低于晚发型[9]，其降低幅度与病情严重程度成正比，而FIB及栓溶二聚体（D-Dimer）明显高于晚发型，凝血四项PT明显缩短。内皮细胞缺失完整性，该物质分泌与合成等系列性抗凝血以及凝血因子发生显著变化，例如TF数量显著提升和相关性血友病因子（vWF）分泌增加启动外源性凝血途径，前列环素/血栓烷素（PGI2/TXA2）比例失调激活血小板、使血小板黏附与暴露的胶原上并聚集形成血栓，AT-Ⅲ和tPA分泌减少、抗凝活性下降、使血液处于病理性高凝状态，机体具血栓形成倾向[10]。高水平同型半胱氨酸会令血管内皮受损，促进血小板凝集，活化凝血活酶，削弱纤维作用，提升血栓形成概率[11]。在此同时推进血管痉挛进展情况，凝血功能异常，引致继发性纤溶亢进。张常乐等[12]研究显示早发型子痫前期患者血清同型半胱氨酸明显增高，随着患者疾病进展，高凝状态持续存在，血浆内D-二聚体和同型半胱氨酸水平显著提升，两者之间存在正比关系。

近年随着分子生物学研究的进展，发现EOSP与基因的异常表达及其多态性相关，如与血管活性物质失衡、血管内皮损伤相关基因有内皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因、血管内皮生长因子（VEGF）基因、血管紧张素转化酶（ACE）基因，凝血因子V Leiden（FVL）基因、凝血酶原（PT）基因、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因、纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）基因等凝血功能相关基因的突变相关，其他因子如蛋白S、蛋白C缺乏也与EOSP有关。Gerhardt等[13]研究发现血管紧张素原（AGT）基因多态性与EOSP相关，携带有AGT基因TT型的妇女易发生早发型重度PT基因G20210A突变导致PT浓度与活性增高，研究发现G20210A变异携带者的子痫前期的发病时间明显提早；PAI-1水平上升，过度抑制纤溶酶原激活，导致绒毛及螺旋小动脉内血栓形成。子痫前期孕妇PAI-1基因突变发生率明显升高[14]。APTT、PT缩短明显，纤维蛋白原增加，凝血功能亢进，血液呈过高凝状态，纤溶活性降低，D-二聚体增加，血栓形成倾向增加。

相关研究不断地深入，有学者指出，就临床表现上来看，该疾病和多种自身免疫系统疾病存在相似之处，如血小板减少、微血管病性溶血、血栓形成、神经精神系统的损伤等，得出EOSP的发病与免疫相关的基因如人类白细胞抗原（HLA）基因、肿瘤坏死因子α（TNF-α）基因、Toll样受体4（TLR4）和NOD2基因。杨孜[15]研究显示抗磷脂抗体综合征（APS）是早发型重子痛前期发病的基础，APA包括抗心磷脂抗体（ACA）和狼疮凝血因子（LA），其中ACA能够全面抑制前列环素合成，令血栓素与其比例失衡[16]，降低蛋白C活性程度，降低并结合抗凝血酶Ⅲ功效，诱导内皮VCAM-1，ICAM-1等黏附性蛋白表达，进而引发血栓。有研究证实[17]，该疾病的发生和APS和抗磷脂抗体存在较强关联性。Schemata等[18]证实疾病ACA-IgM滴度和抗磷脂抗体阳性情况显著比晚发型高。肖海燕等[19]的研究发现子痫前期，胎盘早剥和早产与APS相关，ACA在孕晚期/孕中期与LDL发生交叉性反应，进而引致血管内皮受损，引发代谢综合征。其与β2-GPI相互结合，全面抑制抗凝活性，进而加速血栓形成，最终引致疾病发生。研究表明早发组抗凝血酶活性显著低于晚发型，抗凝血酶及二聚体显著异于晚发型，得出抗磷脂抗体综合征与EOSP发病密切相关，临床上孕妇的病理妊娠表现是多样化的，不限于早产、流产，还可出现子痫前期、胎儿生长受限等。

综上所述，EOSP是严重的妊娠期特有疾病，有严重的并发症，发病机制有多元性、复杂性、内皮损害、凝血机制障碍、胎盘损害因素、遗传性凝血因子突变与早发型子痫前期的发生发展和并发严重并发症密切相关。不良结局就是血管缺血缺氧、靶器官关注不足、多脏器功能损害。

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Research progress on the pathogenesis of early-onset severe preeclampsia

HE Yu-e
Department of Obstetrics,People′s Hospital of Hezhou City in Guangxi Zhuang Autonomous Region,Hezhou 542800, China

[Abstract]Early onset severe preeclampsia is featured by early onset,severe condition,rapid progression,and high incidence of maternal complications and fatality rate in perinatal infants,the earlier the onset of it,the pregnancy outcome becomes poorer.Many scholars did quite a lot research on its pathomechanism in order to draft the corresponding measure targeted on the pathogenesis and control the development of disease.Together with the actual situation,the paper briefly reviews the pathomechanism of EOSP.

[Key words]Early onset;Severe preeclampsia;Pathogenesis;Research progress

[中图分类号]R714.24+5

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）02（a）-0020-03

（收稿日期：2016-12-14本文编辑：顾雪菲）