徐婉妍 林朝凤 徐小凤

广东省东莞市第八人民医院妇产科，广东东莞 523320

[摘要]目的探讨低分子肝素联合阿司匹林治疗复发性流产血栓前状态的临床效果。方法选取本院2013年12月～2015年12月诊治的复发性流产血栓前状态患者88例，根据治疗方案分为两组，对照组44例采用阿司匹林治疗，观察组44例采用低分子肝素联合阿司匹林治疗，比较两组相关临床指标、妊娠结局、不良反应发生率。结果 治疗后，两组的D-二聚体、纤溶酶原激活物抑制物-1水平显著降低（P＜0.01），抗凝血酶Ⅲ、β-人绒毛膜促性腺激素水平显著增高，凝血酶时间显著增长（P＜0.01）。观察组治疗后的D-二聚体、纤溶酶原激活物抑制物-1水平，流产率、总不良反应发生率明显低于对照组（P＜0.01）。观察组的抗凝血酶Ⅲ、β-人绒毛膜促性腺激素水平，早产活婴率、足月产率、活产率明显高于对照组，凝血酶时间明显长于对照组（P＜0.01）。结论 低分子肝素联合阿司匹林治疗复发性流产血栓前状态的效果显著，可明显改善患者的临床指征和妊娠结局，且安全性高，值得临床推广应用。

[关键词]低分子肝素；流产；血栓；阿司匹林

临床上，复发性流产的发病率为1%～2%[1]。有报道显示[2-3]，复发性流产的发生与机体凝血功能障碍有关，如血栓前状态，该状态是指持续高血凝引起血栓形成倾向，可为遗传性，也可为获得性，其中前者是由于凝血和纤溶相关的基因突变造成的，多数携带突变基因的患者无临床表现未得到确诊，接受暴露后，血栓风险增加，易发生复发性流产；后者主要为磷脂抗体综合征、获得性高同型半胱氨酸血症及各种引发血液高凝疾病所致。临床药物治疗较为常用，但不同药物的疗效是有差异的，且安全性也不一样。如何提高疗效，并降低并发症风险，一直是临床医生关注的热点话题。本研究对44例复发性流产血栓前状态患者实施低分子肝素联合阿司匹林治疗，效果显著，现报道如下。

1.1 一般资料

选取本院2013年12月～2015年12月诊治的复发性流产血栓前状态患者88例。入选标准：符合《妇产科学》诊断标准[4]，自然流产连续发生3次及以上，每次发生流产在或不在同一妊娠月份，检测指标中，抗心磷脂抗体阳性，抗β2糖蛋白抗体1＞20 U/ml，纤溶异常 （FDP、D-二聚体、3P试验中一项或多项异常）。研究取得患者同意，签订知情同意书，经医院医学伦理委员会通过。排除标准：孕妇生殖器有器质性病变者，患有免疫系统疾病、血液系统疾病、精神性疾病、无法配合治疗者。根据治疗方案分为两组，对照组44例，年龄21～42岁，平均（31.5±5.8）岁，流产次数3～7次，平均（4.1±0.8）次。观察组44例，年龄21～43岁，平均（31.2±5.3）岁，流产次数3～7次，平均（4.0±0.9）次。两组的年龄、流产次数比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

对照组采用阿司匹林（柳河修正制药有限公司，国药准字H22020147，规格25 mg）治疗。口服75 mg/次，1次/d，用药至分娩前24 h。观察组采用低分子肝素[葛兰素史克（中国）投资有限公司，国药准字J20040119，规格1.0 ml∶9500 IU]联合阿司匹林治疗。阿司匹林用法同对照组，低分子肝素用法如下：皮下注射2850 IU/次，1次/d，用药至分娩前24 h。

于治疗前后，检测患者相关临床指标（D-二聚体、纤溶酶原激活物抑制物-1、抗凝血酶Ⅲ、β-人绒毛膜促性腺激素、凝血酶时间），观察妊娠结局（早产活婴、足月产、流产、活产），记录并发症（妊娠高血压、胎儿生长受限、血小板减少、胃肠道反应）发生情况。

1.3 统计学方法

数据采用SPSS 16.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（）表示，采用t检验，计数资料以率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1 两组相关临床指标的比较

治疗后，两组的D-二聚体、纤溶酶原激活物抑制物-1水平显著降低（P＜0.01），两组的抗凝血酶Ⅲ、β-人绒毛膜促性腺激素水平显著增高，凝血酶时间显著增长（P＜0.01）。观察组治疗后的D-二聚体、纤溶酶原激活物抑制物-1水平明显低于对照组 （P＜0.01）,抗凝血酶Ⅲ、β-人绒毛膜促性腺激素水平明显高于对照组，凝血酶时间明显长于对照组（P＜0.01）（表1）。

表1 两组相关临床指标的比较（）

 

t1、P1为两组治疗后比较

2.2 两组妊娠结局的比较

观察组的早产活婴率、足月产率、活产率明显高于对照组（P＜0.05），流产率明显低于对照组（P＜0.01）（表2）。

表2 两组患者妊娠结局的比较[例（%）]

2.3 两组总不良反应发生率的比较

观察组的总不良反应发生率明显低于对照组（P＜0.01）（表3）。

表3 两组不良反应发生率的比较[n（%）]

复发性流产又称习惯性流产，指妊娠20周前连续至少2次胎儿或妊娠产物丢失的情况。复发性流产的患者中能够识别其病因的仅占50%[5-6]，主要包括染色体异常、母体生殖道异常、母体内分泌异常、免疫功能异常、生殖道感染、宫颈功能不全及血栓形成倾向等。

血栓前状态是指体内凝血因子浓度升高，或凝血抑制物浓度降低而产生的血液易凝状态，但尚未达到形成血栓的程度，或形成的少量血栓正处于溶解状态。诸多研究发现[7-8]，血栓前状态与复发性流产的发生有一定关系，临床上使用抗凝治疗也取得了较为满意的效果。血栓前状态分为先天性和获得性两种。先天性是由患者体内有关凝血和纤溶的基因突变造成，如凝血因子Ⅴ突变、凝血酶原基因突变、蛋白C缺陷症等。后天性则主要是由抗磷脂抗体综合征、获得性高半胱氨酸血症以及各种引起血液高凝状态的疾病所致。先天性血栓形成倾向导致自然流产的具体机制尚未阐明，目前研究得比较多的是抗磷脂抗体综合征，并已肯定其与妊娠早、中期胎儿不保有关[9-10]。分析机制如下：高凝状态使子宫胎盘部位血流状态改变，易形成局部微血栓（严重的甚至造成胎盘梗死），使胎盘血供减少，导致胚胎或胎儿缺血、缺氧，引起胚胎或胎儿发育不良，甚至停止发育而导致流产。

临床治疗中，以药物治疗较为常见，阿司匹林是传统药物，在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与TXA2生成的减少有关[11-12]。低分子肝素是由普通肝素解聚制备而成的一类分子量较低的肝素的总称，具有Ⅹα活性，对凝血酶及其他凝血因子影响不大。其抗凝血因子Ⅹα活性／抗凝血酶活系用化学或酶法使普通肝素解聚而成，平均分子量约4～6 kD。具有选择性抗凝血性比值一般为1.5～4.0，而普通肝素为1左右，分子量越低，抗凝血因子Ⅹα活性越强，这样就使抗血栓作用与出血作用分离，保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危险。因而认为，低分子肝素可用于复发性流产血栓前状态的临床治疗[13-14]。

本研究结果显示，治疗后，两组的D-二聚体、纤溶酶原激活物抑制物-1水平显著降低，抗凝血酶Ⅲ、β-人绒毛膜促性腺激素水平增高，凝血酶时间显著曾长。观察组治疗后的D-二聚体、纤溶酶原激活物抑制物-1水平明显低于对照组，抗凝血酶Ⅲ、β-人绒毛膜促性腺激素水平明显高于对照组，凝血酶时间明显长于对照组，说明低分子肝素联合阿司匹林治疗复发性流产血栓前状态，可明显改善患者临床指征[15]。D-二聚体来源于纤溶酶溶解的交联纤维蛋白凝块，是纤维蛋白单体经活化因子ⅩⅢ交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，是一个特异性的纤溶过程标记物，主要反映纤维蛋白溶解功能。纤溶酶原激活物抑制物-1属于组织纤溶酶原激活物，为体内最强烈的抑制物，保持组织纤溶酶原激活物与纤溶酶原激活物抑制物-1平衡直接关系到纤溶状态。抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂，与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合，形成ATⅢ凝血酶复合物而使酶灭活。肝素与ATⅢ所含的赖氨酸结合后引起ATⅢ构象改变，使ATⅢ所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合。一旦肝素-ATⅢ凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另一分子ATⅢ结合而被反复利用。ATⅢ-凝血酶复合物则被网状内皮系统所消除。因而认为，抑制凝血酶活性的作用与肝素分子长度有关。人绒毛膜促性腺激素是由胎盘的滋养层细胞分泌的一种糖蛋白，它是由α和β二聚体的糖蛋白组成。人绒毛膜促性腺激素αβ，由合体滋养细胞合成。α亚基与垂体分泌的卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）和促甲状腺激素（TSH）等基本相似，故相互间能发生交叉反应，而β亚基的结构各不相似。β-HCG于β-LH结构相近，但最后24个氨基酸延长部分在β-LH中不存在。凝血酶时间是指在血浆中加入标准化的凝血酶溶液后，测定开始出现纤维蛋白丝所需的时间。凝血酶时间延长说明纤溶亢进。

本研究结果还显示，观察组的早产活婴率、足月产率、活产率明显高于对照组，流产率、并发症发生率明显低于对照组，说明低分子肝素联合阿司匹林治疗复发性流产血栓前状态的效果显著，可明显改善患者的妊娠结局，且安全性高，值得临床推广应用，但此次研究也存在一定弊端，样本量较少，需要进一步扩大样本量再进行探讨。

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Clinical value of Low Molecular Weight Heparin combined with Aspirin in the treatment of pre-thrombotic state of recurrent abortion

XU Wan-yan LIN Chao-feng XU Xiao-feng
Department of Obstetrics and Gynecology,the Eighth People′s Hospital of Dongguan City in Guangdong Province,Dongguan 523320,China

[Abstract]Objective To investigate clinical effect of Low Molecular Weight Heparin combined with Aspirin in the treatment of pre-thrombotic state of recurrent abortion.Methods 88 patients with pre-thrombotic state of recurrent abortion diagnosed and treated in our hospital from December 2013 to December 2015 were selected and they were divided into two groups according to treatment plan.44 patients treated by Aspirin were selected as control group,while 44 patients treated by Low Molecular Weight Heparin combined with Aspirin were selected as observation group.Clinical related indexes,pregnancy outcome,the incidence of adverse reactions were compared between two groups.Results After treatment,D-two polymer and plasminogen activator inhibitor-1 level were decreased significantly in two groups(P＜0.01).AntithrombinⅢ,β-HCG level,thrombin time increased significantly in two groups(P＜0.01).D-two polymer,plasminogen activator inhibitor-1,abortion rate,incidence rate of adverse reactions in observation group were significantly lower than those in control group(P＜0.01).AntithrombinⅢ,β-HCG,thrombin time,preterm birth rate,term birth rate,live birth rate in observation group were significantly higher than those in control group(P＜0.01).Conclusion Low Molecular Weight Heparin combined with Aspirin have significant effect in treatment for pre-thrombotic state of recurrent abortion,which can improve the clinical indications and pregnancy outcome,which also has high safety and worthy of clinical and promotion and application.

[Key words]Low Molecular Weight Heparin;Abortion;Thrombosis;Aspirin

[中图分类号]R714.21

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）02（a）-0141-04

（收稿日期：2016-08-29本文编辑：许俊琴）