张 娟1李建厂2▲

1.滨州医学院，山东滨州 256603；2.滨州医学院附属医院儿科，山东滨州 256603

[摘要]目的 探讨免疫抑制剂联合中药补肾益髓方治疗儿童再生障碍性贫血的临床效果和对外周血象免疫因子的影响。方法 选取2014年1月～2015年5月在滨州医学院附属医院治疗的60例再生障碍性贫血患儿，随机分为治疗组和对照组，各30例。对照组给予免疫抑制剂治疗，治疗组在其基础上联合中药补肾益髓方治疗。6个月后，对比两组的临床效果及患儿的外周血象、淋巴细胞亚群（CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD56+细胞及CD4+/ CD8+比值）的水平。结果 治疗组总有效率为86.67%，高于对照组的70.00%，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，两组患儿的血红蛋白、白细胞、血小板和淋巴细胞亚群水平均有所提高，两组患儿淋巴细胞亚群均恢复到正常水平，与正常健康值比较差异无统计学意义（P＞0.05）；且治疗后治疗组各指标水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 免疫抑制剂联合中药补肾益髓方治疗儿童再生障碍性贫血较单纯应用免疫抑制剂具有更好的临床疗效，能够有效调节患儿机体的免疫反应，促进骨髓造血功能，值得临床推广应用。

[关键词]免疫抑制剂；中药；儿童；再生障碍性贫血

再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）简称再障， 是比较常见且严重的儿童血液系统疾病之一，由于多种原因导致骨髓微环境破坏和造血干细胞功能受损，引起骨髓造血功能障碍。近年我国再障发病率越来越高，西医治疗以免疫抑制剂及雄激素治疗为主，治疗有效率为60%左右，治疗后3年随访总生存率为65%～70%，有关学者一直尝试采用中西医结合的办法对再障进行治疗。祖国医学无“再障”之病名，其临床表现与古籍所载“虚劳”“骨劳”“血证”“血枯”等证的表现类似，中医结合再障发病特点，将其命名为“慢性髓劳”，为多数医家所认同[1]。临床上多认为肾虚为其发病主要病机，临床也多以补肾为主要治疗原则，结合再障患者气血亏虚的特点，中医认为治疗上宜以补肾健脾、益气养血为主要原则，补肾益髓方由此而成，本研究采用免疫抑制剂联合中药补肾益髓方治疗儿童再障，探讨其临床效果，现报道如下。

1.1 对象

选取我院 2014年 1月～2015年5月收治的60例再障患儿，诊断符合《血液病诊断及疗效标准（第3版）》[2]中慢性再障的诊断标准，中医症候诊断以《中药新药临床研究指导原则（试行）》为标准[3]。按照随机数字表法分为治疗组和对照组，治疗组30例，其中男16例，女14例，平均年龄（6.34±2.64）岁，平均病程（9.32±6.35）个月；对照组30例，其中男18例，女12例，平均年龄（6.98±3.07）岁，平均病程（10.12± 6.98）个月。本研究经我院医学伦理委员会批准实施，患者均知情同意。两组患者的性别、年龄和病程比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组：采用免疫抑制剂治疗。给予抗胸腺细胞球蛋白（ATG），3 mg/（kg·d），稀释500 ml后，静脉滴注12～18 h，连续5 d；环孢素A（CsA），5～8 mg/（kg·d），分2次口服，定时监控血药浓度，根据血药浓度调整CsA的剂量，整个治疗过程持续6个月。治疗组：在采用免疫抑制剂治疗的基础上联合补肾益髓方加减治疗，方剂组成：生晒参6 g、阿胶3 g、熟地10 g、当归6 g、山药6 g、山茱萸6 g、白术6 g、黄芪6 g、茯苓6 g、菟丝子10 g、枸杞子10 g、巴戟天6 g、女贞子9 g、牛膝9 g、墨旱莲9 g。剂量要根据患儿具体症状及身体状况适当加减，1剂/d，可以分3次服用，疗程为6个月。

1.3 疗效评价标准和观察指标

1.3.1 疗效评价标准 基本治愈：贫血和出血消失，血红蛋白达120 g/L（＜6岁者达110 g/L）；白细胞达4.0× 109/L；血小板达80×109/L；随访1年以上无复发。缓解：贫血和出血消失，血红蛋白达120 g/L（＜6岁者达110 g/L）；白细胞达3.5×109/L；血小板有一定程度增加；随访3个月以上病情稳定或继续进步。进步：贫血和出血明显好转，不需要输血；血红蛋白较治疗前增加30 g/L以上，并能维持3个月以上。无效：经正规治疗无明显进步。本研究将基本治愈、缓解和进步计入总有效[4]。

1.3.2 观察指标 治疗前后对患者常规检查，采用流式细胞仪检测外周血象和淋巴细胞亚群，观察两组治疗前后血红蛋白、血小板、白细胞计数等，淋巴细胞亚群主要检测CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD56+细胞及CD4+/CD8+比值。依据《血液病诊断及疗效标准（第3版）》[2]，同时参考2007年全国小儿血液与肿瘤学术会议提出的《小儿再生障碍性贫血诊疗建议》[5]制定本研究疗效标准。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1 两组患儿临床效果的比较

治疗6个月后，治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=8.136，P＜0.05）（表1）。

表1 两组患儿临床效果的比较（例）

2.2 两组患儿治疗前后外周血象的比较

治疗前治疗组和对照组患儿的Hb、WBC、PLT水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后治疗组和对照组患儿的Hb、WBC、PLT水平均比治疗前所有提高，差异有统计学意义（P＜0.05），且治疗组各指标水平均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患儿治疗前后外周血象的比较（）

 

与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

2.3 两组患儿治疗前后外周血液淋巴细胞亚群的比较

治疗前两组患儿的CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD56+细胞及CD4+/CD8+比值比较，差异无统计学意义（P＞0.05），且以上指标均低于正常健康值，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后两组患儿的各项指标均有所改善并恢复到正常水平，与同组治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05），与正常健康值比较差异无统计学意义（P＞0.05），且治疗组各指标水平优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患儿治疗前后外周血液淋巴细胞亚群的比较（）

 

与正常健康值比较，*P＜0.05；与同组治疗前比较，△P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

再障是化学、物理、生物等多种原因所导致的骨髓造血功能衰竭和全血细胞减少性疾病，其主要临床表现为进行性贫血、出血和反复感染。其发病机制尚不清楚，现代相关研究普遍认为，Th1细胞和CD8+细胞过度增值活化分泌细胞因子损伤造血干细胞/祖细胞和间充质干细胞，同时间充质干细胞、调节性T细胞、NK细胞、NKT细胞及早期造血生长因子水平的下降使机体免疫调节和支持造血的能力下降所致[6-7]。多数再障患者外周血T淋巴细胞亚群的结构分布出现异常，王成红等[8]研究表明，再障患者的CD4+、CD4+/CD8+水平明显低于健康人员的平均值，CD8+显著高于正常健康值，差异有统计学意义，认为再障患者在发病过程中同时有细胞免疫功能障碍和体液免疫机制异常，而且其变化与疾病缓急程度呈正相关。张婧瑶等[9]等研究结果显示再障患者T细胞亚群比值失衡，与正常对照组比较，Tc1、Tc1/Tc2、CD3+CD8+CD28+、CD8＋CD45＋RO+显著升高，CD8+过表达，T细胞活化比例增加，引发细胞凋亡亢进而导致骨髓衰竭。本研究结果显示与正常健康值比较，治疗前CD3+CD4+、CD3+CD56+细胞及CD4+CD8+比值显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。

目前对再障的治疗策略主要是造血干细胞移植免疫重建、免疫治疗或者雄激素治疗，在我国由于经济原因和大部分患者难以找到合适的HLA相匹配的贡献者，免疫抑制疗法成为再障患儿的首选治疗方法。再者根据欧洲骨髓移植协作组织的研究数据表明，HLA相匹配的再障患者移植5年生存率为80%，目前联合应用抗胸腺细胞免疫球蛋白和环孢素免疫抑制剂治疗总体生存率约为75%，可见两者疗效差异并不明显[10]。国内报告的抗胸腺球蛋白联合环孢素治疗儿童再障有效率为75%～80%[11]，本研究结果对照组总有效率为70%。尽管免疫抑制疗法对再障的治疗取得了很大的进步，但是目前仍有相当一部分患儿对免疫抑制疗法反应不佳，有学者从中医中药角度联合用药取得良好效果，中医认为再障属于中医学“虚劳”“血证”等范畴，脾肾亏虚，肾精亏虚，为再障发病的主要病机，所以治疗上宜以补肾健脾、益气养血为主要原则，补肾益髓方由此而成。古语有云“治病必求于本”，补肾益髓方以补肾健脾为基本原则，取无比山药丸补肾健脾之功，辅以归脾汤以健脾益气，二至丸以补肾滋阴，三方化裁，结合慢性再障以气血亏虚为主要表现的特点，加用生晒参及阿胶以增强补气补血之功效。方中生晒参大补久虚之元气，阿胶滋阴补血，气血同补，共为君药；山药补脾养胃、补肾摄精，当归养血填精益髓；黄芪益气健脾补中，女贞子滋肾阴益精，共为臣药；佐以白术、茯苓健脾化湿，山茱萸、菟丝子补肾固精，熟地、墨旱莲滋肾阴，枸杞子、巴戟天温肾阳；使以牛膝引药入肾，同时兼具补肾健骨之功，全方共凑补肾健脾，益气养血之功效。孙风等[12]应用中药补髓生血颗粒来治疗再障，结果显示治疗后慢性再障患者Th17细胞、IL-23和IL-23p19 mRNA表达水平较治疗前均下降，差异有统计学意义（P＜0.05），补髓生血颗粒通过下调Th17细胞、IL-23和IL-23p19 mRNA表达水平以调整异常的免疫反应，进而恢复骨髓的造血功能，以达到治疗慢性再障的目的。王林中等[13]运用扶正补血颗粒联合免疫抑制疗法治疗再障患者44例，结果显示可以促进患儿造血功能恢复，降低免疫因子水平，疗效优于单独采用免疫抑制剂。还有运用雄激素联合免疫抑制剂[14]、脐血移植联合免疫抑制剂[15-16]、常规用药联合免疫抑制剂[17]治疗再障均取得了一定效果。本研究运用了免疫抑制剂联合补肾益髓方，中西医结合之方法，结果提示治疗组患儿的临床效果、外周血象变化及外周血液淋巴细胞亚群水平等方面均优于对照组，可见补肾益髓方不仅可以提高再障患儿的临床疗效，还有利于降低免疫细胞水平。

综上所述，免疫抑制剂联合中药补肾益髓方治疗儿童再障，可以有效地调节患儿机体免疫系统，促进骨髓造血功能的恢复，临床疗效优于单独使用免疫抑制剂。进一步评估中西医结合治疗再障的临床效果，需要大样本多中心研究。

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Clinical effect of immunosuppressor combined with traditional Chinese medicine in the treatment of children with aplastic anemia

ZHANG Juan1LI Jian-chang2▲
1.Binzhou Medical University in Shandong Province,Binzhou 256603,China;2.Department of Pediatrics,Affiliated Hospital of Binzhou Medical University in Shandong Province,Binzhou 256603,China

[Abstract]Objective To explore the clinical effect of immunosuppressor combined with Bushen Yisui decoction in the treatment of children with aplastic anemia and its influence on peripheral hemogram immune factors.Methods Sixty children with aplastic anemia treated in Affiliated Hospital of Binzhou Medical University from January 2014 to May 2015 were selected and randomly divided into treatment group and control group,wtih 30 cases in each group.In the control group,immunosuppressor therapy was used,while in the treatment group,Bushen Yisui decoction was added.After 6-months treatment,the clinical efficacy,the levels of peripheral hemogram and lymphocyte subsets(CD3+,CD3+CD4+, CD3+CD8+,CD3+CD56+and CD4+/CD8+)were compared between the two groups.Results The total effective rate was 86.67%in the treatment group and 70.00%in the control group,and the difference was statistically significant(P＜0.05). The levels of Hb,WBC,PLT and lymphocyte subsets(CD3+,CD3+CD4+,CD3+CD8+,CD3+CD56+and CD4+/CD8+)were all increased;The levels of CD3+,CD3+CD4+,CD3+CD8+,CD3+CD56+and CD4+/CD8+in both groups were recovered to be normal and had no statistical difference compared with that in the healthy individuals(P＞0.05);the levels of all indexs in the treatment group after treatment were higher than those in the control group,and the differences were statistically significant(P＜0.05).Conclusion The effect of combination of immunosuppressant and traditional Chinese medicine Bushen Yisui decoction in children with aplastic anemia is better than immunosuppressor alone.It can effectively improve the immune response in children and promote the hematopoietic function,and it′s worthy of clinical application and promotion.

[Key words]Immunosuppressor;Traditional Chinese medicine;Child;Aplastic anemia

[中图分类号]R725.5

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）02（a）-0119-04

（收稿日期：2016-12-23本文编辑：任 念）

[作者简介]张娟（1984-），女，山东德州人，2014级硕士在读，主治医师，研究方向：儿童贫血性疾病

▲通讯作者