肖万胜

广东省兴宁市妇幼保健院，广东兴宁514500

[摘要]目的观察习惯性流产患者接受阿司匹林联合地屈孕酮治疗的临床效果。方法参照完全随机数字表法，将2013年8月～2014年9月于我院妇产科接受治疗的习惯性流产患者140例进行随机分组，分别予以常规人绒毛膜促性腺激素联合黄体酮治疗（常规组）和阿司匹林联合地屈孕酮治疗（联合组），各70例。比较两组的疗效。结果联合组的流产率、γ-干扰素（IFN-γ）、D-二聚体水平、不良反应率均显著低于常规组，联合组的凝血酶原时间（PT）及活化部分凝血活酶时间（APTT）值、白细胞介素-4（IL-4）水平均较常规组显著上升（P＜0.05）。结论阿司匹林联合地屈孕酮治疗习惯性流产的效果确切，有利于改善凝血功能、调节免疫状态，且不良反应风险低，具备推广意义和价值。

[关键词]阿司匹林；地屈孕酮；习惯性流产；凝血功能；免疫功能；临床观察

若育龄妇女连续出现≥3次的自然流产，则认为其习惯性流产。近几年开始将流产≥2次的患者，视为复发性流产[1-2]。有研究证实，流产次数的增多会直接导致流产率的上升，甚至可能导致患者不孕[3]。习惯性流产的病因较为复杂，遗传问题、内分泌紊乱、免疫功能低下等因素均可能导致这一疾病[4]。为了更好地解决有关问题，本文通过随机对比分析方法，研究阿司匹林联合地屈孕酮治疗习惯性流产的具体效果和安全性，分析该疗法对于患者凝血、免疫功能的改善效果，以便为临床工作提供相关参考。

1.1 一般资料

参照完全随机数字表法，将2013年8月～2014年9月于我院妇产科接受治疗的习惯性流产患者140例进行随机分组，分别予以常规人绒毛膜促性腺激素联合黄体酮治疗（常规组）和阿司匹林联合地屈孕酮治疗（联合组），各70例。入选者均确诊为习惯性流产，月经规律，无误诊病例[2]。常规组的停经时间为（4.27±1.08）周；年龄21～34岁，平均（28.43± 3.12）岁；自然流产2～4次，平均（3.17±0.54）次。联合组的停经时间为（5.09±1.72）周；年龄22～36岁；平均（29.58±3.87）岁；自然流产2～5次，平均（3.65± 0.84）次。两组年龄、停经时间、自然流产次数等基本资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有患者均知晓本研究内容，且自愿参与，本研究经相关医学伦理委员会批准。

1.2 方法

所有患者均在计划妊娠前按照医生要求予以叶酸和维生素E口服[5]。常规组予以人绒毛膜促性腺激素联合黄体酮治疗，每日肌内注射黄体酮（江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂，批准文号：国药准字H32021401）1次，20 mg/次，人绒毛膜促性腺激素（上海美康生物工程有限公司，批准文号：国药准字S20023040）的肌内注射剂量为1000 U/次，1次/d；并在妊娠10周后改用口服黄体酮胶丸（浙江医药股份有限公司新昌制药厂，批准文号：国药准字H20040982），100 mg/次，2次/d。联合组患者则予以阿司匹林联合地屈孕酮治疗，阿司匹林[舒泰神（北京）生物制药股份有限公司，批准文号：国药准字H43021814]口服剂量为100 mg；确认患者妊娠后每日注射1次性肝素5000 U，并每日口服地屈孕酮（荷兰Abbott Healthcare Products B.V.，注册证号：H20110211），10 mg/次，2次/d。妊娠10周后停止肝素治疗。

以上治疗均持续至患者妊娠34周，若不足34周终止妊娠时，则在终止妊娠前1 d停药。

1.3 观察指标

对两组患者均予以1年随访，统计两组的妊娠结局和不良事件发生率；同时测量并记录两组患者治疗后的凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、D-二聚体水平；并测定血清γ-干扰素（IFN-γ）以及白细胞介素-4（IL-4）水平，采用ELISA法予以检测，具体方法参照相关文献[6-7]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1 两组患者随访妊娠结局的比较

经1年随访后发现，联合组患者流产率显著低于常规组水平，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

2.2 两组凝血功能和免疫功能指标的比较

治疗后分析相关指标水平发现，联合组的PT及APTT值、IL-4水平均较常规组显著上升，且联合组患者的IFN-γ、D-二聚体水平均较常规组明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

2.3 两组安全性对比

随访结果显示，与常规组比较，联合组患者的不良反应发生率相对更低，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

已有研究证实，妊娠期女性往往处于血液高凝状态，且各类纤维蛋白原、凝血因子的相关活性较非妊娠期女性更强[8-9]。一般认为孕妇的凝血功能与胎盘微血栓存在一定关联，且当孕妇处于血栓前状态时，其血管内皮细胞更容易出现损伤而导致胶原纤维的暴露，进而引发血小板聚集、胎盘血氧不足，导致流产。另一方面，女性的机体自身激素水平也是导致流产的主要原因。因此，有效地改善血栓状态、阻断微血栓形成，及时补充相关激素，有利于降低流产风险。阿司匹林是临床上较为常用的抗血栓类药物，对于炎性反应抑制、免疫抑制、血小板抗凝等方面效果显著，不仅可有效抗凝，还能促进胚胎微循环的改善、预防子宫血栓[10]；同时，阿司匹林在体内代谢后会产生水杨酸、醋酸等，能够为胚胎着床创造有利条件，且通过补充肝素也能进一步滋养增殖细胞，降低流产等不良妊娠结局的发生率；另外还有研究显示，与正常人比较，内源性孕酮水平低的孕妇更容易出现流产[11]。通过口服孕激素能够及时充分地补充孕激素，促进激素恢复正常，降低流产风险。地屈孕酮属于一类口服型孕激素，其分子结构与内源性孕激素存在较高的相似度，能够很好地降低前列腺素的合成量，使人体内的缩宫素受体水平下降，很好地抑制子宫收缩，为胚胎着床创造条件；同时还有利于血管扩张和血流量的增加，进一步促进血氧饱和度的提升。已有研究显示，地屈孕酮的保胎作用机制主要是通过作用于淋巴细胞，促进其生成孕酮[12-13]。地屈孕酮诱导产生的阻滞因子能对花生四烯酸的产生和释放发挥抑制作用，从而促进保护性细胞因子水平提升，孕妇在口服地屈孕酮后可促进封闭抗体的合成，对于胎儿的足月分娩意义重大。IFN-γ细胞因子是破坏性细胞的分泌物质，其功效在于对胚胎发育和细胞滋养的阻碍，增加了不良妊娠结局的发生风险[14]；而IL-4细胞则是保护性细胞分泌，与IFN-γ细胞因子的作用相反。通过地屈孕酮治疗后则可降低IFN-γ细胞因子水平，促进IL-4水平上升，调节免疫功能，从而发挥良好的保胎、降低不良妊娠风险的治疗效果。两者联合使用能同时发挥抗血栓、改善免疫功能的治疗效果，有助于降低习惯性流产患者不良妊娠结局的发生风险，避免再次流产。

本文通过随机对比和随访分析后发现，联合组流产率显著低于常规组水平，联合组的PT及APTT值、IL-4水平均较常规组显著上升，且联合组的IFN-γ、D-二聚体水平均较常规组有明显下降，且与常规组比较，联合组患者的不良反应发生率相对更低，各项指标的组间差异经统计学软件分析后显示存在显著意义（P＜0.05）。与孙鹏达等[15]的研究结论基本一致。

综上所述，针对习惯性流产患者予以阿司匹林联合地屈孕酮治疗后，能显著改善患者的妊娠结局，避免流产，有利于患者的凝血功能改善和免疫功能提升，且有利于降低不良反应的发生风险，更好地确保了患者的安全，具备于临床上推广应用的意义和价值。

[1]杨旭，阿米娜，王琳，等.习惯性流产与人类白细胞抗原DQB1基因多态性的相关性[J].中国当代医药，2013，20（19）：51-52.

[2]许燕丽，陈婉秋.地屈孕酮联合β-HCG治疗原因未明复发性流产的临床观察[J].中国当代医药，2014，21（17）：82-84.

[3]张莉，周慧云.小剂量阿司匹林和低分子肝素治疗习惯性流产的临床分析[J].吉林医学，2013，34（36）：7664.

[4]陈茵，庞世权，鲁婷庭，等.阿司匹林联合低分子肝素钙治疗血栓前状态致早期习惯性流产的临床疗效[J].中国药物经济学，2015，17（3）：58-59.

[5]刘小清，胡玉维，钟华琴，等.地屈孕酮治疗先兆流产的临床研究进展[J].中国医院用药评价与分析，2015，15（8）：1133-1135.

[6]马娟.地屈孕酮对习惯性流产孕妇血清PIBF及妊娠结局的影响[J].中国临床研究，2015，28（4）：494-496.

[7]李莉.小剂量阿司匹林联合肝素与地屈孕酮片治疗复发性流产的效果[J].中国医药，2015，10（11）：1660-1662.

[8]叶淑珠.重度宫腔粘连分离术后应用大剂量戊酸雌二醇的临床观察[J].现代医院，2016，16（5）：675-677.

[9]张高，程玲慧.低分子肝素联合小剂量阿司匹林对复发性流产患者激素水平、免疫功能的影响[J].中国生化药物杂志，2015，20（11）：67-69.

[10]赵英虎，高莉，赵恒寿，等.阿司匹林对环磷酰胺模型小鼠免疫功能的影响[J].中国抗生素杂志，2013，38（2）：149-154.

[11]王慧娟，李增彦.肝素联合阿司匹林治疗不明原因复发性流产的疗效观察[J].国际妇产科学杂志，2014，17（2）：207-208.

[12]李芸，宋阳，曲凡，等.低剂量激素补充治疗对绝经后妇女生活质量的影响[J].中国医药导报，2015，12（8）：70-73.

[13]宁登攀.烯丙雌醇联合利托君治疗习惯性流产的效果观察[J].中国当代医药，2014，21（14）：98-99，102.

[14]朱冰，李艳卿，陈艳燕，等.地屈孕酮联合黄体酮治疗先兆流产的临床效果观察[J].中国当代医药，2015，22（4）：88-90，93.

[15]孙鹏达，杨逸尘.79例不明原因习惯性流产患者采用联合治疗的临床研究[J].中外医疗，2013，32（6）：36，38.

Effect of Aspirin combining with Dydrogesterone in the treatment of habitual miscarriage

XIAO Wan-sheng
Maternal and Child Health Hospital of Xingning City,Guangdong Province,Xingning514500,China

[Abstract]Objective To observe the clinical effect of Aspirin combining with Dydrogesterone in the treatment of patients with habitual miscarriage.Methods By a random number table,140 patients with habitual miscarriage accepted treatment in Department of Gynecology and Obstetrics of our hospital from August 2013 to September 2014 were evenly divided,with 70 cases in each group.In conventional group,regular human chorionic gonadotropin combined with progesterone was applied,while in combination group,Aspirin together with Dydrogesterone was adopted.The therapeutic effect was compared between the two groups.Results The rate of miscarriage,level of IFN-γ and D-dimer,and incidence of adverse reactions in the combination group were greatly lower than those in the conventional group.The values of PT and APTT,and IL-4 level were all remarkably increased in comparison with those in the conventional group(P＜0.05). Conclusion Combination of Aspirin and Dydrogesterone can obtain a definite effect on treating habitual miscarriage,and is beneficial to improve coagulation function and regulate immune status in a low risk of adverse reactions,which has the significance and value of promotion.

[Key words]Aspirin;Dydrogesterone;Habitual miscarriage;Coagulation function;Immune function;Clinical observation

[中图分类号]R714.2

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）01（c）-0080-03

（收稿日期：2016-11-22本文编辑：任念）