王美仙 张 扬 邵小光

大连市妇女儿童医疗中心生殖与遗传医学中心，辽宁大连116000

[摘要]目的分析黄体酮阴道缓释凝胶在体外受精-胚胎移植（IVF-ET）黄体支持中的有效性和安全性。方法选择2015年1～12月于我中心接受长方案IVF-ET助孕患者992例，按照不同的黄体支持方案进行分组：黄体酮60 mg肌内注射组（A组）56例，黄体酮40 mg肌内注射组（B组）740例，黄体酮阴道缓释凝胶外用组（C组）196例。比较三组患者的妊娠率、种植率、多胎率、流产率和异位妊娠率及药物不良反应发生率。结果三组的妊娠率、种植率、多胎率、流产率、异位妊娠率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但是C组妊娠率、多胎率、种植率有增高趋势，流产率有降低趋势。C组的药物总不良反应发生率明显低于A、B两组，差异有统计学意义（P＜0.01）。结论黄体酮阴道缓释凝胶是有效、安全的IVF-ET黄体支持方法之一。

[关键词]黄体酮阴道缓释凝胶；黄体酮针剂；体外受精-胚胎移植；黄体支持

体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）中黄体支持非常重要。由于IVF调节后垂体功能被抑制，卵泡颗粒细胞被抽吸，所以需要大剂量孕酮做黄体支持[1]。常用的黄体支持方案有口服、肌内注射或阴道外用孕激素、肌内注射人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）、皮下注射促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a）等，但目前尚无统一的黄体支持方案。黄体酮针剂是临床应用最久的药物，费用低、疗效好，但其不良反应亦明显。黄体酮阴道缓释凝胶在欧美国家被广泛应用于IVF-ET后黄体支持[2]，我中心从2015年1月开始用黄体酮阴道缓释凝胶做黄体支持。本文就我中心长方案新鲜移植周期患者的黄体支持方法做比较分析，探讨黄体酮阴道缓释凝胶的应用效果。

1.1 对象

选择2015年1～12月于我中心IVF-ET患者992例，平均年龄（33.35±3.75）岁。纳入标准：①年龄＜43岁；②长方案控制性卵巢刺激新鲜周期移植患者；③无IVF禁忌证。排除标准：①拮抗剂方案、微刺激方案、超长方案患者；②解冻移植患者；③染色体异常患者。按照不同的黄体支持方案分为三组：黄体酮60 mg肌内注射组（A组，56例），黄体酮40 mg肌内注射组（B组，740例），黄体酮阴道缓释凝胶外用组（C组，196例）。三组患者的基本资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。

1.2 方法

A组患者给予黄体酮（广州白云山制药股份有限公司）60 mg肌内注射；B组患者给予黄体酮40 mg肌内注射；C组患者给予黄体酮阴道缓释凝胶（默克雪兰诺有限公司）外用。控制性卵巢刺激方案：在治疗的前1个周期的黄体中期皮下注射GnRH-a进行调节，调节14 d后用促性腺激素（Gn）（150～300 U/d）促排卵，监测卵泡大小和激素变化，B超提示16 mm以上卵泡占总卵泡数的60%～70%时，肌内注射HCG 10 000 U，36 h后经阴道B超引导下取卵，常规IVF或单精子卵细胞胞浆内注射受精（ICSI），移植卵裂期胚胎。移植后2周查血β-HCG，确认妊娠后2周做B超检查，以B超检查见到宫腔内妊娠囊为临床妊娠。黄体支持从采卵后第2天开始，妊娠后逐渐减量，妊娠10周后停药。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用方差分析，组间两两比较采用t检验，不符合正态分布者转换为正态分布后行统计学分析；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1 各组妊娠结局的比较

三组的妊娠率、多胎率、种植率、流产率、异位妊娠率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但是C组妊娠率、多胎率、种植率均有增高趋势，流产率有降低趋势（表2）。

2.2 各组成功妊娠者药物不良反应发生率的比较

由于妊娠后黄体支持时间长，各组均有不同比例的药物不良反应发生。三组妊娠患者中全身不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。A组中有96.67%的患者发生局部红肿、硬结、疼痛等局部不良反应，B组发生率亦达88.50%，而C组中只有10.53%的患者有阴道瘙痒、分泌物增多等局部不适。C组的药物总不良反应发生率显著低于A、B两组（P＜0.01）（表3）。

IVF-ET黄体支持的孕酮制剂包括黄体酮针剂、地屈孕酮、微粒化黄体酮、阴道外用黄体酮等，这些药物特点不同，各有所长，各中心习惯不同[3]，所以探讨最佳黄体支持方法仍有必要。我中心最初的黄体酮剂量是60 mg，妊娠有胎心后逐渐减量，妊娠10周后停用，其对胎儿安全性高、不存在肝清机制、价格亲民，肌内注射后能迅速达到稳定的血药浓度。但大剂量长时间肌内注射黄体酮可导致注射部位疼痛、瘙痒、甚至导致过敏反应及无菌脓肿的形成，且油剂黄体酮半衰期长，通常需要数周甚至数月才能恢复，很多患者不堪其苦。临床医生尝试黄体酮减量或者采用新的黄体支持方法。本次研究数据提示黄体酮针剂减到40 mg后也可以达到IVF黄体支持效果，但是药物不良反应的概率仍很高。

黄体酮阴道缓释凝胶每支含有90 mg天然黄体酮，它无口服孕酮的肝脏首过效应，直接作用于子宫内膜和子宫肌层，能在子宫产生较高的局部浓度，并对抑制子宫收缩有一定效果。在2012年完成的全球35个国家、97家中心、超过5万个周期的调研显示，64%的周期使用阴道黄体酮补充，其中阴道缓释凝胶成为首选治疗，阴道给药合并肌内注射黄体酮占15%，单纯肌内注射黄体酮占13%[4]。而国内近5年的文献中，部分文献描述了IVF/ICSI新鲜控制性卵巢刺激周期中不同孕酮制剂黄体支持的效果[5-12]。9篇文献提到外用黄体酮阴道缓释凝胶黄体支持的效果，共观察4219个周期，妊娠率为53.85%，其中8篇文献提到了早期流产率和异位妊娠发生率，分别为4.41%和3.29%；5篇文献提到了多胎率，为43.95%；共8篇文献报道了黄体酮针剂40～80 mg黄体支持的效果，共观察了4505周期，妊娠率为47.37%，其中6篇文献提到了早期流产率和异位妊娠率，分别是11.20%和3.87%，5篇文献提到多胎率，是28.77%。大量文献表明黄体酮阴道缓释凝胶在中国人的黄体支持中同样适用，有学者认为阴道局部给药临床疗效显著优于口服黄体酮[13]，与肌内注射黄体酮比较具有更好的活产率，更低的流产率[14]，阴道局部给药还可以镇静子宫，增加宫颈黏液栓，以及平衡杀伤因子Th1、Th2，对早期保胎及预防早产有利[14-15]。

综上所述，黄体酮阴道缓释凝胶可以作为IVF黄体支持安全、有效方法之一，可以替代黄体酮针剂，但能否作为黄体支持首选方法，还需要多中心、大样本数据证实。

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Application effect of progesterone sustained-released vaginal gel for luteal phase support in vitro fertilization and embryo transfer

WANG Mei-xianZHANG YangSHAO Xiao-guang
Reproductive and Genetic Medicine Center of Dalian Women and Children Medical Center,Liaoning Province,Dalian 116000,China

[Abstract]Objective To analyze the efficacy and safety of progesterone sustained-released vaginal gel for luteal phase support in vitro fertilization-embryo transfer(IVF-ET).Methods From January to December 2015,992 patients who were agreed on long-term regimen of IVF-ET were selected.According to different progesterone-support regimens,they were divided into group A(muscular injection progesterone 60 mg,n=56),group B(muscular injection progesterone 40 mg,n=740), and group C(external application of progesterone sustained-released vaginal gel,n=196).The pregnancy rate,implantation rate,multiple-gestation pregnancy rate,miscarriage rate,ectopic pregnancy rate and incidence of adverse drug reactions were compared among the three groups.Results There was no significant difference in pregnancy rate,implantation rate, multiple gestation pregnancy rate,miscarriage rate,orectopic pregnancy rate among the three groups(P＞0.05).However,the pregnancy rate,multiple gestation pregnancy rate and implantation rate had increasing tendency,and miscarriage rate was in a decrease tendency in group C.The total incidence of adverse drug reactions was significantly lower than that in the group A and B，the difference was statistically significant(P＜0.01).Conclusion Progesterone sustained-released vaginal gel is one of the effective and safe methods for luteal phase support in IVF-ET.

[Key words]Progesterone sustained-released vaginal gel;Progesterone injection;In vitro fertilization-embryo transfer; Corpus luteum support

[中图分类号]R714.8

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）01（c）-0071-03

（收稿日期：2016-11-17本文编辑：任念）