钟彩玲　　王　飞　　马永华　　陈　艳　　观美华▲
广东省湛江中心人民医院血液风湿科，广东湛江　524000

[摘要]目的探讨全反式维甲酸（ATRA）联合三氧化二砷治疗成人急性早幼粒细胞白血病的效果。方法选取本院2009年1月～2014年1月收治的57例急性早幼粒细胞白血病患者作为研究对象，随机分成观察组（27例）与对照组（30例）。观察组采用ATRA联合三氧化二砷进行治疗，对照组单纯采用ATRA进行治疗。比较两组的治疗效果及相关不良反应发生率。结果两组的PML-RARα融合基因转阴率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组的达到CR时间显著短于对照组，CR率显著高于对照组，白细胞峰值显著小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组的不良反应发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。所有患者随访1年，观察组的无病生存率显著高于对照组，复发率显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论ATRA联合三氧化二砷治疗成人急性早幼粒细胞白血病效果显著，可以缩短CR时间，提高缓解率，且不良反应发生率与复发率较低，值得临床推广应用。

[关键词]全反式维甲酸；三氧化二砷；成人；急性早幼粒细胞白血病

▲通讯作者

急性早幼粒细胞白血病（acute promye1ocytic 1eukemia，APL）起病较急，部分患者在血液学完全缓解（CR）前期死于并发症，其为第一种通过靶向治疗成功的急性白血病（acute mye1ob1astic 1eukemia，AML）亚型，CR后的预后情况较好，能够明显延长患者的生存年限[1-2]。本病临床上常采用全反式维甲酸（a11 trans retinoic acid，ATRA）进行治疗，能够取得令人满意的疗效，但是复发率较高。若单独采用ATRA与三氧化二砷进行治疗，虽然能够在很大程度上改善APL的病情，但其达到CR的时间需要提高45 d左右，这给患者的病情控制带来一定影响，因此如何快速降低其复发率和不良反应发生率成为临床医务人员研究的重点课题[3-4]。本研究选取本院收治的APL患者作为研究对象，采用ATRA联合三氧化二砷进行治疗，旨在探讨其治疗效果。

1.1　一般资料

选取本院2009年1月～2014年1月收治的57例APL患者作为研究对象，随机分成观察组（27例）与对照组（30例）。观察组中，男17例，女10例；平均年龄（36.7±6.2）岁。对照组中，男16例，女14例；平均年龄（34.9±7.1）岁。所有入选患者均按照FAB协作组急性非淋巴细胞白血病（acute non1ymphocytic 1eukemia，ANLL）-M3型的诊断标准进行确诊[5]，且早幼粒细胞性白血病（PML）/维A酸受体（RAR）α（PML-RARα）融合基因转阴检查均显示呈阳性。所有患者均签署治疗同意书，排除合并其他重要器官疾病者。两组的年龄及性别等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2　治疗方法

对照组采用ATRA（上海长城药业有限公司，批号：20140417）口服治疗，30 mg/d，3次/d。观察组在对照组的基础上给予三氧化二砷注射液（哈尔滨伊达药业，批号：20140511）10 mg/d稀释于5%的葡萄糖注射液500 m1中静脉滴注4～6 h，4周为1个疗程，每疗程可间歇5～7 d，也可以连续用药。缓解后按诱导缓解治疗剂量与疗程进行巩固治疗，完全缓解后5～7 d应用1个疗程，然后每隔1、2、3、4、5、6个月分别应用1个疗程。

1.3　观察指标

观察两组的PML-RARα融合基因转阴率、血液学完全缓解（CR）所需时间、白细胞水平及治疗过程中的不良反应。

1.4　统计学处理

采用SPSS 13.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料采用x2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1　诱导缓解治疗期间相关指标的比较

两组的PML-RARα融合基因转阴率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组的达到CR时间显著短于对照组，CR率显著高于对照组，白细胞峰值显著小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

2.2　两组不良反应发生率的比较

观察组的不良反应发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

2.3　两组复发率和无病生存率的比较

所有患者随访1年，观察组的无病生存率显著高于对照组，复发率显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

APL形态学上的主要表现为骨髓中浸润了数量较多的、颗粒增多的早幼粒细胞[6]，其细胞遗传学中主要表现为第17号与第15号染色体发生了相互易位[7]，在临床上主要表现为患者的凝血功能出现障碍或者出现较为严重的出血倾向[8]。本病常采用凋亡药物及诱导分化进行治疗，疗效较佳[9]，其中最常用的是三氧化二砷。相关研究显示，当三氧化二砷的使用浓度较低时，其主要作用为诱导分化；当三氧化二砷的使用浓度较高时，其主要作用为诱导凋亡。不过大量研究显示，单独使用ATRA进行治疗时，患者会出现高白细胞血症，且发生率还很高，同时在早期就很容易复发，给患者的生活及健康安全带来较大影响。临床医务人员做了很多相关的研究和实践来克服上述问题，试着将ATRA与其他药物联合进行治疗，经过多次实验研究证明，ATRA联合三氧化二砷治疗APL 的CR率高达90%以上。低浓度的三氧化二砷主要作用为诱导分化，而高浓度则能够诱导凋亡，其根本治疗机制为两者联用降解了PML/RARα融合蛋白，进而起到治疗作用[13-14]。此外，两者联合使用还能够起到协同作用[15]。很多研究也显示，采用ATRA联合三氧化二砷治疗APL的CR率可高达85%以上。

本研究结果显示，两组的PML-RARα融合基因转阴率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组的达到CR时间显著短于对照组，CR率显著高于对照组，白细胞峰值显著小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组的不良反应发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；全部患者随访1年，观察组的无病生存率显著高于对照组，复发率显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示ATRA联合三氧化二砷治疗APL效果肯定，不过APL为有可能治愈的恶性血液疾病，长期治疗后，患者的心脏及肝脏的毒性代谢及其血脂问题等都应该被密切关注。本研究中，观察组的肝损伤较重，其具体原因仍需深入研究；对照组的血脂水平出现升高现象，可能与ATRA对患者肝脏具有一定刺激，从而引起肝脏中TG的合成速度加快，导致载脂蛋白的比例失衡有关。此外，有可能是由于药物分子对APL产生的刺激促使其分泌了有关细胞因子所致，本研究结果与李方枚[16]的研究结果基本相符。

综上所述，ATRA联合三氧化二砷治疗成人APL效果显著，能够缩短CR时间，提高缓解率，且不良反应发生率与复发率较低，值得临床推广应用。

[1]黎民君，郭丽堃，陈利媚，等.全反式维甲酸、三氧化二砷联合化疗治疗急性早幼粒细胞白血病的疗效观察[J].医学综述，2015，21（2）：365-366.

[2]陶晓明，冯翠，李虎生，等.三氧化二砷、全反式维甲酸联合化疗治疗初发急性早幼粒细胞白血病的临床观察[J].肿瘤基础与临床，2013，26（1）：18-21.

[3]万佳，秦大兵，陈洁平.三氧化二砷与化疗分别联合全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病的临床疗效研究[J].重庆医学，2014，43（31）：4185-4187.

[4]张燕.亚砷酸联合维甲酸、化疗治疗急性早幼粒细胞白血病的疗效观察[J].天津医药，2013，41（1）：54-55.

[5]汤春静，任辉，孙伟，等.全反式维甲酸、三氧化二砷、化疗联合治疗急性早幼粒细胞白血病疗效观察[J].白血病·淋巴瘤，2011，20（5）：286-288.

[6]白萍萍，张茵，马保根，等.三氧化二砷联合全反式维甲酸治疗初发急性早幼粒细胞白血病的临床观察[J].白血病·淋巴瘤，2011，20（5）：278-281.

[7]宋丽丽，王晋，孙玲.蒽环类药物联合维甲酸及三氧化二砷诱导治疗高白细胞早幼粒细胞白血病30例疗效观察[J].中国实用内科杂志，2013，33（10）：816-818.

[8]郭子文，许晓军，周云香，等.高三尖杉酯碱联合全反式维甲酸治疗老年急性早幼粒细胞白血病的疗效[J].中国老年学杂志，2013，33（6）：2518.

[9]刘春梅，黄红铭，秦燕，等.全反式维甲酸与亚砷酸联合化疗对急性早幼粒细胞白血病高危患者的疗效[J].江苏医药，2012，38（14）：1653-1656.

[10]郑琼波.ATIu联合三氧化二砷在急性早幼粒细胞白血病治疗中的临床应用研究[J].中国现代医生，2011，49 （20）：73-74.

[11]张碧.1例APL患者口服维甲酸后会阴及肛周出现簇集性脓疱的护理[J].中国当代医药，2011，18（28）：111-112.

[12]李运斌，李欣.32例早幼粒细胞白血病治疗的临床疗效观察[J].中国实用医药，2012，7（2）：138-139.

[13] Tomita A，Kiyoi H，Naoe T.Mechanisms of action and resistance to a11-trans retinoic acid（ATRA）and arsenic trioxide（As2O3）in acute promye1ocytic 1eukemia[J].Int J Hemato1，2013，97（6）：717-725.

[14]迟满丽.成人急性早幼粒细胞白血病应用化疗、全反式维甲酸和砷剂三联维持治疗的研究[J].中国实用医药，2013，8（7）：175.

[15] Rashidi A，Fisher SI.Acute promye1ocytic 1eukemia with t （15;17）and two previous1y unreported additiona1 cytogenetic abnorma1ities[J].Med Onco1，2013，30（1）：392.

[16]李方枚.亚砷酸联合全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病的临床分析[J].中国当代医药，2014，21（4）：84-86.

Effect of all trans retinoic acid combined with arsenic trioxide in the treatment of acute Promyelocytic leukemia

ZHONG Cai-ling WANG Fei MA Yong-hua CHEN Yan GUAN Mei-hua▲
Department of B1ood Rheumatism,Zhanjiang Centra1 Peop1e's Hospita1 of Guangdong Province,Zhanjiang 524000,China

[Abstract] Objective To exp1ore the effect of a11 trans retinoic acid combined with arsenic trioxide in the treatment of acute promye1ocytic 1eukemia. Methods 57 cases of acute promye1ocytic 1eukemia from January 2009 to January 2014 in our hospita1 were se1ected and random1y divided into the observation group (27 cases) and the contro1 group (30 cases).The observation group was treated with a11 trans retinoic acid combined with arsenic trioxide,the contro1 group was treated with a11 trans retinoic acid.The therapeutic effect and the incidence rate of adverse reaction in the two groups was compared. Results There was no significant difference in the negative rate of PML-RAR a1pha fusion gene between two groups (P＞0.05).The time of achieving CR in the observation group was shorter than that in the contro1 group,the CR rate of the observation group was higher than that in the contro1 group,the peak va1ue of white b1ood ce11 in the observation group was 1ess than that in the contro1 group,with significant different (P＜0.05).The incidence rate of adverse reaction in the observation group was 1ower than that in the contro1 group,with significant different (P＜0.05).A11 patients were fo11owed up for 1 years,no disease surviva1 rate in the observation group was higher than that in the contro1 group,the recurrence rate in the observation group was 1ower than that in the contro1 group,with significant different (P＜0.05). Conclusion The effect of a11 trans retinoic acid combined with arsenic trioxide in the treatment of acute promye1ocytic 1eukemia is significant,which can shorten the time of CR and improve the response rate,and the incidence rate of adverse reaction and recurrence rate is 1ow,it is worthy of c1inica1 promotion and app1ication.

[Key words] A11 trans retinoic acid;Arsenic trioxide;Adu1t; Acute promye1ocytic 1eukemia

收稿日期：（2015-10-23本文编辑：祁海文）

[中图分类号] R557+.3　

[文献标识码] A　

[文章编号] 1674-4721（2016）03（c）-0081-03