林志娟 骆宜茗

厦门大学附属第一医院血液科，福建厦门 361003

[摘要]目的 探讨小剂量沙利度胺联合VED化疗方案治疗老年初发多发性骨髓瘤的临床效果。方法选取2011年7月～2016年6月我院收治的82例老年初发多发性骨髓瘤患者作为研究对象，随机分为试验组和对照组，各41例。对照组采用标准VED方案实施化疗，试验组采用小剂量沙利度胺联合标准剂量VED化疗方案治疗，比较两组的治疗总有效率、不良反应发生率以及治疗后的Karnofsky评分、血红蛋白指数、骨髓浆细胞数、血M蛋白情况。结果 试验组的总有效率为85.37%，显著高于对照组的63.41%，差异有统计学意义（P＜0.05）。试验组治疗后的骨髓浆细胞数量和血清M蛋白显著低于对照组，Karnofsky分数和血红蛋白显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。试验组的便秘和轻度嗜睡发生率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；其余的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。经治疗后，患者的轻度嗜睡与便秘症状得到显著缓解，未对治疗造成影响。结论对于老年初治多发性骨髓瘤患者，使用小剂量沙利度胺联合化疗方案的治疗方案安全有效，患者耐受性佳，具有很好的临床可行性，值得进一步推广应用。

[关键词]多发性骨髓瘤；药物治疗；化疗；沙利度胺；效果比较

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）为常见的浆细胞异常增生恶性肿瘤。在20世纪60年代，临床上使用环磷酰胺以及美法仑等药物治疗MM，取得了相对显著的效果。随着我国医学技术的不断进展，联合化疗术最大程度地延长了MM患者的生存期间，但值得说明的是，此法难以达到完全治愈的效果。沙利度胺在治疗MM方面与化学治疗机制不同，其在治疗该疾病方面有一定效果。对于MM患者，使用小剂量沙利度胺联合VED化疗方案加以治疗，可取得满意效果。为了证实该理论的公允性，结合实际情况，本研究选择我院收治的老年初治MM患者作为研究对象，联合使用沙利度胺进行治疗，现报道如下。

1.1一般资料

选取2011年7月～2016年 6月我院收治的82例老年初治MM患者作为研究对象，均符合中国MM诊治指南（2015年修订）的临床诊断标准[1]。采用SEBIA HYDRASYS PN1210电泳仪行行免疫蛋白电泳明确骨髓瘤分型检查，对MM患者进行分型分类，其中IgG型52例，IgA型24例，轻链型6例。通过Durie-Salmon分期将入选患者进行临床分期，其中ⅡA期8例，ⅡB期7例，ⅢA期53例，ⅢB期14例。

将入选患者随机分为试验组与对照组，各41例。对照组中，男性25例，女性16例；年龄为65.4～75.6岁，平均（67.9±3.8）岁；化疗中位数疗程为5.2次。观察组中，男性23例，女性18例；年龄为67.2～76.3岁，平均（68.2±3.9）岁；化疗中位数疗程为5.3次。两组的性别、临床分期、接受化疗疗程数、M蛋白分型等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有入选患者均自愿接受检查并签署知情同意书。

1.2方法

两组均使用巴德普通型号4FR的PICC导管完成静脉注射。对照组采用标准VED化疗方案，具体为：1～4 d静脉滴注表阿霉素（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H19990280），15 mg/（m2·d）；1～4 d静脉注射长春地辛（扬州制药有限公司，国药准字H20045184），1 mg/d；在1～4、9～12以及17～20 d口服地塞米松（蚌埠泰格药业有限公司，国药准字 H34021988），40 mg/d。以此为基准，试验组加用沙利度胺（常州制药厂有限公司，国药准字 H32026129）进行治疗，初始剂量为50 mg/d，在此之后每周增加50 mg，依照患者的疾病情况，最大剂量为150～200 mg/d，持续服用3～6个月。试验组同时口服拜阿司匹林100 mg，1次/d，以预防血栓风险。所有入选患者均将28 d视为1个疗程，连续治疗至少3个疗程，治疗结束时评价治疗效果及整个治疗过程中发生的所有不良反应。

1.3观察指标

①记录两组的临床治疗效果。②比较两组治疗后的Karnofsky评分（其用于评价患者活动状态情况，若Karnofsky评分＜40分，则证实不能耐受化疗，分数越高，说明患者耐受化疗程度越高）、血红蛋白指数、骨髓浆细胞数（采用显微镜OLYMPUS CX31，在显微镜下明确骨髓浆细胞数目）、血M蛋白水平。③记录两组的不良反应情况。

1.4疗效判定标准

依照中国MM诊治指南（2015年修订）制订的关于MM临床治疗标准，对患者的临床治疗效果进行评价[1]，详细分为完全缓解（CR）[包括严格意义的CR （sCR）]、免疫表型CR（ICR）、分子学CR（MCR）、非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）、微小缓解（MR）、病情稳定（SD）与疾病进展（PD）。由于微小缓解患者的标准包含在病情稳定标准中，故本研究将患者的临床治疗效果分为CR、VGPR、PR、SD及PD。定义本研究的临床有效率（ORR）为（CR+VGPR+PR）/小组人数×100.00%。

不良反应情况依照WHO抗癌药物副作用情况，加以全面判定。

1.5统计学处理

采用SPSS 20.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1两组临床治疗效果的比较

试验组的总有效率为85.37%，显著高于对照组的63.41%，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组临床治疗效果的比较（n）

 

与对照组比较，*P＜0.05

2.2两组治疗后相关指标的比较

试验组治疗后的骨髓浆细胞数量和血清M蛋白显著低于对照组，Karnofsky分数和血红蛋白显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组治疗后相关指标的比较（±s）

2.3两组不良反应发生率的比较

试验组的便秘和轻度嗜睡发生率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。其余的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。经治疗后，患者的轻度嗜睡与便秘症状得到显著缓解，未对治疗造成影响。本研究在试验组中加用拜阿司匹林无不良血栓事件，整个治疗过程中，患者无深静脉血栓事件发生。

表3 两组不良反应发生率的比较[n（%）]

MM为恶性浆细胞病的一种，其肿瘤细胞为骨髓中的单克隆浆细胞[2]。这些恶性浆细胞克隆性增生，可以破坏骨质，导致单克隆免疫球蛋白增多及堵塞肾小管，进而发生骨痛、贫血、高黏滞血症、肾功能损伤及高钙血症等多样的临床表现[3]。由于单克隆免疫球蛋白增多，导致正常免疫球蛋白的生成受抑，因此易出现各种细菌性感染。MM的年发病率估计为（2～3）/10万，男女比例为1.6∶1[4]。MM多发于老年人，中位发病年龄为70岁，仅有＜15%的MM患者在60岁前发病[5]，在40岁之前发病的患者仅有2%[6]。目前，我国已经进入老龄化社会，该疾病的发病率呈现出了逐年上升的趋势[7]。MM为全身性疾病，采用包含环磷酰胺、蒽环类药物、激素等药物的联合化疗方案，是目前临床上治疗老年MM患者的主要手段[8]。通过使用这种方式，近期有效率可以达到60%～70%[9]，但值得说明的是，既往联合治疗法缓解率较低，患者极易出现耐药复发[3]。硼替佐米、来那度胺等新型药物的面世大大提高了本病的治疗缓解率，但由于上述药物费用昂贵，结合中国国情相当一部分患者尚无应用上述新型药物的经济基础[10]。

沙利度胺是谷氨酸衍生物的一种，具有抑制新生血管生长及调节免疫的作用[11]。20世纪末该药物首次用于MM的治疗中，取得了相对显著的临床效果，同时费用经济[12]，这在一定程度上证实常规剂量使用沙利度胺在治疗MM方面可以取得良好成效，同时能够有效节约治疗成本。从作用机制上来看，沙利度胺一方面可全面抑制血管新生，并对黏附分子的表达加以调整，提升患者的自身免疫力[13]；另一方面，沙利度胺可以降低CD4+T淋巴细胞的数目，同时刺激CD8+T淋巴细胞增殖，从而降低CD4细胞及CD8细胞比率，促进CD8+T细胞对肿瘤细胞的识别杀伤作用，抑制骨髓瘤细胞增殖。从本次试验的相关研究结果中可以看出，在化疗基础上小剂量使用该药物，可以起到协同与降低不良反应的效果[14]。迄今为止，医学界对于沙利度胺治疗MM的最佳剂量尚存在争议。国际上通行的标准剂量为600～800 mg/d，但易出现神经毒性、血栓事件等不良反应[15]。由于本案例为老年患者，耐受性差，因此选择小剂量沙利度胺联合化疗的治疗方案，可是临床有效率达到了85.37%。此外，患者的M蛋白和骨髓浆细胞数量也显著下降，这在一定程度上证实，该药物有着逆转骨髓瘤细胞耐药的效果。沙利度胺的不良反应主要是深度静脉血栓、嗜睡、便秘与周围神经病变等，且上述不良反应的发生率与沙利度胺剂量呈正比。经调整剂量后，试验组无明显不良反应，也未出现严重的骨髓抑制现象，与此同时其Karnofsky评分、血红蛋白指数显著上升，在一定程度上改善了患者生活质量。

综上所述，对于老年初治MM患者，使用小剂量沙利度胺联合VED化疗方案加以治疗，不良反应小，临床效果好，患者耐受性佳，费用经济，值得临床推广应用。

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Clinical effect of low dose Thalidomide combined with VED chemotherapy in the treatment of elderly patients with newly diagnosed multiple myeloma

LIN Zhi-juan LUO Yi-ming
Department of Hematology,the First Affiliated Hospital of Xiamen University,Xiamen 361003,China

[Abstract]ObjectiveTo explore the clinical effect of low dose Thalidomide combined with VED chemotherapy in the treatment of elderly patients with newly diagnosed multiple myeloma.Methods82 elderly patients with newly multiple myeloma in our hospital from July 2011 to June 2016 were selected and randomly divided into the experimental group and the control group,41 cases in each group.The control group was treated with standard VED regimen chemotherapy, the experimental group was treated with low-dose Thalidomide combined with standard dose chemotherapy of VED.The total effective rate,the incidence rate of adverse reaction,Karnofsky score after treatment,hemoglobin index,bone marrow plasma cell count,and serum M protein were compared between the two groups.ResultsThe total effective rate of the experimental group was 85.37%,which was higher than 63.41%of the control group,with significant difference(P＜0.05). The number of bone marrow plasma cells and serum M protein after treatment in the experimental group was lower than that in the control group,the Karnofsky score and hemoglobin after treatment in the experimental group was higher than that in the control group,with significant difference (P＜0.05).The incidence rate of constipation and mild sleepiness in the experimental group was higher than that in the control group,with significant difference (P＜0.05).There was no significant difference in the incidence rate of the rest adverse reactions between the two groups(P＞0.05).After treatment, the patient′s symptoms of mild sleepiness and constipation were significantly alleviated,which did not affect the treatment.ConclusionFor elderly patients with newly diagnosed multiple myeloma,the application of low dose Thalidomide combined with chemotherapy is safe and effective,were well tolerated,with good clinical feasibility,it is worthy of further promotion and application.

[Key words]Multiple myeloma;Drug therapy;Chemotherapy;Thalidomide;Effect comparison

[中图分类号]R738.1

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2016）12（c）-0063-04

（收稿日期：2016-11-22 本文编辑：祁海文）

[作者简介]林志娟（1986-），女，汉族，福建厦门人，博士，主治医师，研究方向：血液系统疾病