李云园 李维卿 马小梅 徐蓉蓉 夏春燕▲

第二军医大学附属长征医院病理科，上海 200003

[摘要]目的 探讨第四脑室形成菊形团的胶质神经元肿瘤（RGNT）患者的临床病理特点、影像学改变及鉴别诊断，旨在提高对该病变的认识。方法 回顾性分析2007年11月～2015年7月我院3例RGNT患者的临床、影像及病理学资料，并复习相关文献。结果 患者均为男性，年龄14～26岁，平均19岁，临床表现有眩晕、呕吐、共济失调等，MRI检查示病变均位于第四脑室，T1WI呈稍低信号影、T2WI呈高信号影。组织学上肿瘤具有特征性的双相结构[神经细胞和胶质结构以及小而一致的神经细胞形成菊形团和（或）血管周围假菊形团]，胶质结构绝大部分区域表现为毛细胞型星形细胞瘤的形态。结论 RGNT是一种生长缓慢、罕见的肿瘤，以第四脑室多见，有其独特的组织形态，目前以手术完整切除为主要治疗方法，术后应密切随访。

[关键词]脑室肿瘤；胶质神经元肿瘤；第四脑室；菊形团形成；病理特征

第四脑室形成菊形团的胶质神经元肿瘤（rosetteforming glioneuronal tumor，RGNT）是WHO（2007）中枢神经系统肿瘤分类中新独立分类的肿瘤，好发于中枢神经系统的中线，组织学上表现为神经细胞和胶质成分共存，含神经细胞性菊形团和（或）围血管假菊形团结构及毛细胞型星形细胞瘤成分。自2002年Komori 等[1]报道首例以来，目前已有多篇相关病例的报道[2-12]，但国内报道较少。由于RGNT缺乏特征性影像学表现，在组织学检查时可见多种复杂构象，若肿瘤发生于非典型部位，极易被误诊为毛细胞型星形细胞瘤或神经细胞瘤，是临床诊断与治疗的难点[13]。本研究报道3例RGNT并复习相关文献，探讨该肿瘤的临床特点、影像学改变、组织学特征、治疗和预后等，以期提高临床对该病变的诊断与鉴别诊断能力。

1.1一般资料

3例患者均为2007年11月～2015年7月上海长征医院神经外科的手术病例，患者均行肿瘤全切术。

1.2方法

送检组织采用4%中性甲醛液固定，常规石蜡包埋、切片、HE染色。免疫组化采用MaxVision两步法，Syn（克隆号SYP02）、GFAP（克隆号GA-5）、S100（克隆号4C4.9）、NSE（克隆号E27）、NeuN（克隆号A60）、Vimentin（克隆号SP20）、IDH1（克隆号H09）、Ki67（克隆号MIB-1）等均为即用型，Vimentin为兔抗人单克隆抗体，其余抗体均为鼠抗人单克隆抗体；所有抗体均购自福州迈新生物技术开发有限公司。

1.3观察指标

观察患者的临床及影像学特征以及巨检、镜检、免疫组化特征。

2.1临床及影像学特征分析

患者年龄为14～26岁，平均19岁，均为男性。临床表现有不同程度的眩晕、恶心、呕吐、共济失调及视物重影等。MRI检查显示，3例RGNT均位于第四脑室，T1WI呈稍低信号影（图1a）、T2WI呈高信号影，增强后见不均匀强化，伴有囊性变（图1b）。肿瘤直径2.0～4.0 cm，平均2.7 cm（表1）。

 

图1RGNT的MRI影像学表现

a.显示肿瘤位于第四脑室，T1WI稍低信号影；b.T2WI混杂高信号影，内部有囊性变，两侧脑室及第三脑室扩张，小脑及脑干局部受压变形

表1 3例RGNT的临床病理资料

2.2巨检特征分析

肿瘤实性，灰白、灰黄、局部暗红色，部分囊性变，内容物为胶冻样或淡黄色液体。

2.3镜检特征分析

肿瘤主要有两种成分，一种是大小较一致的神经细胞，形成菊形团和（或）以血管为中心的假菊形团，中央为嗜酸性物质，菊形团多是单层细胞围绕形成（图2a），或形成微囊状结构，内容淡粉红色物，囊内未见明显细胞成分；另一种以胶质成分为主，绝大部分区域表现为毛细胞型星形细胞瘤的形态，可见Rosenthal纤维和嗜酸性颗粒小体，也可见少突胶质细胞瘤样和纤维型星形细胞瘤样成分（图2b）。血管形态复杂，可为薄壁分支状血管、厚壁血管或透明变性，也可见血管栓塞和肾小球样结构（图2c）。

 

图2RGNT的形态学表现

a.神经细胞形成菊形团或围绕血管的假菊形团（HE，×200），见左下角（HE，×400）；b.胶质成分为主，见少突胶质瘤样细胞和星形细胞瘤样成分（HE，×200）；c.血管壁增厚、玻璃样变性及新生分枝状毛细血管（HE，×200）

2.4免疫组化分析

Syn（菊形团+）（图3a），S100、GFAP（胶质成分+）（图3b），NeuN、NSE（个别细胞+）（图3c），Vimentin（+），Ki67的阳性率均＜3%；IDH1（-）。病理诊断：3例均为第四脑室形成菊形团的RGNT。

 

图3 RGNT的免疫组织化学特征

a.菊形团中央Syn（+）（HE，×200）；b.GFAP胶质成分 （强+）（HE，× 200）；c.NSE个别神经细胞的胞浆和突起（+）（HE，×200）

RGNT是一种神经胶质成分混合存在的肿瘤，WHOⅠ级，有良好的组织学特点及生物学行为，在WHO（2007）中枢神经系统肿瘤分类中有详细阐述。此类肿瘤相对罕见，有其独特的临床、影像学及病理形态特征。

3.1临床特征

RGNT多见于年轻人，常见于中枢神经系统的中线部位，可延伸至第四脑室和（或）中脑导水管，并可影响邻近下丘脑、小脑蚓部、松果体区、鞍区，还可以同时发生于第三脑室和侧脑室，这可能是脑脊液播散的结果[14-16]。根据文献总结，发生于第四脑室患者的发病年龄为6～74岁，平均29.7岁；多为青年人，男∶女为39∶32[2]。本病的常见临床表现有头痛、头晕、共济失调等，少数病例无症状，一般无急性的神经系统症状。本文报道的3例患者均为男性，年龄14～26岁，平均19岁，临床表现有眩晕、呕吐、共济失调、视物重影等。

3.2影像学特征

MRI典型表现为界限相对清楚的实性或囊性或囊实性占位性病变，T1WI呈低信号、T2WI呈稍高信号，可局灶或多灶性增强，继发脑水肿。本文报道的3例均位于第四脑室，T1WI呈低信号影、T2WI呈高信号影，增强后见不均匀强化；3例均有囊性变。

3.3组织学特征

RGNT常局限性生长，偶可见侵及脑干和（或）脑实质[17]，具有特征性的双向结构（神经细胞和胶质结构）。主要特点：①大小较一致的神经细胞，形成神经菊形团和（或）假菊形团，中央为嗜酸性物质，假菊形团是纤细的瘤细胞突起放射状排列在血管周围；神经细胞核圆形，染色质颗粒状，核仁不明显，胞浆少，胞突纤细，可存在于部分为微囊的黏液状基质中。②胶质成分显著，主要表现为毛细胞型星形细胞瘤的形态，可见Rosenthal纤维、嗜酸性颗粒小体、微钙化及含铁血黄素沉积；瘤细胞呈梭形、星形，核卵圆形，染色质中等，胞突可形成紧密或松散的纤维状背景；在微囊状的区域可见少突胶质样细胞，偶见核周空晕。③血管形态复杂，有新生薄壁分支状血管和肾小球样结构，有厚壁血管，管壁纤维化、玻璃样变性。④一般无核分裂象和坏死，偶见神经节细胞，周围脑组织变化不明显。根据组织学等特点，推测RGNT可能起源于幕下室管膜原始的具有分化潜能的间质细胞，即成熟哺乳动物脑室周围发生基质的残留[18]。本文报道的3例均具备RGNT典型的组织学特征。

3.4免疫组化

神经菊形团或假菊形团Syn阳性，肿瘤性神经细胞的胞质突起也可表达MAP2和NSE；胶质成分GFAP 和S100阳性，菊形团和假菊形团阴性；Ki67标记指数通常较低，3例均＜3%。染色体突变的报道仅有2例，FGFR1突变与RGNT的关系仍在进一步研究中[1，19]。

3.5鉴别诊断

①胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（DNT）：常在20岁前出现部分癫痫伴或不伴继发性泛化性发作，无进行性神经缺陷；MRI清晰显示幕上DNT病变皮层局部解剖情况，无占位效应及瘤周水肿；组织学典型特征是“特殊的胶质神经元成分”，即由少突胶质样细胞沿着轴突束排列，形成与皮质表面垂直的柱形结构；正常形态的神经元漂浮在淡嗜酸性的间隙中，可见散在分布的GFAP阳性星芒状细胞[20]。②毛细胞型星形细胞瘤：20岁前多见，好发部位有视神经、视交叉/下丘脑、丘脑和基底节；CT或MRI均表现为界清、对比增强病灶，少数见钙化；具有双相组织学特点，含Rosenthal纤维的密集的双极性细胞区，也含有微囊和嗜酸性颗粒小体/透明滴的多极性细胞区，但无神经菊形团和（或）围绕血管的假菊形团。③少突胶质细胞瘤：多见于成人，主要位于大脑半球；MRI示T1WI低信号，T2WI高信号，周围水肿不明显。组织学特点：瘤细胞中等密度、形态单一，核圆、核周有空晕；可见分枝状毛细血管网及微钙化、黏液/囊性变；无菊形团结构。④中枢神经细胞瘤：多见于年轻人，主要位于侧脑室、第三脑室；MRI示界清病灶，T1WI低信号、T2WI高信号，增强后明显强化。组织学特点：大小一致的圆形的瘤细胞构成，伴神经元分化；其他特点包括少突胶质瘤样的蜂窝状结构；不规则菊形团或围绕血管的假菊形团，有分枝状毛细血管。免疫组化：Syn在神经毡弥漫（+），纤维带和血管周围无细胞区阳性具有诊断价值，NeuN（+）。⑤松果体细胞瘤：好发于成人的松果体；MRI示病灶界清，T1WI呈低或等强度信号，T2WI呈均匀增强信号。组织学特点：瘤细胞相对较小、大小一致，核圆或椭圆形，核仁不明显，染色质细，浆均匀红染，排列成片状或分叶状，可见菊形团，由丰富、纤细的瘤细胞突起构成。

3.6治疗与预后

RGNT目前以手术完整切除为主要治疗方法，预后相对较好，部分患者术后出现残疾或功能障碍，可能与发病部位相关。本文报道的3例患者随访期间均无复发等不良状况。

[1]KomoriT，ScheithauerBW，HiroseT.Arosette-formingglioneuronaltumorofthefourthventricle：infratentorialformofdysembry-oplastic neuroepithelial tumour[J].Am J Surg Pathol，2002，26（5）：582-591.

[2]Tetsuya Y，Teppei M，Kaishi S，et al.Rosette-forming glioneuronal tumor originating in the hypothalamus[J].Brain Tumor Pathol，2015，32（4）：1-6.

[3]Joanne Z，Ranjith B，Roger E，et al.A comprehensive analysis of 41 patients with rosette-forming glioneuronal tumors of the fourth ventricle[J].J Clin Neurosci，2013，20（3）：335-341.

[4]Albanese A，Mangiola A，Pompucci A，et al.Rosette-forming glioneuronal tumour of the fourth ventricle：report of a case with clinical and surgical implications[J].J Neurooncol，2005，71（2）：195-197.

[5]Istvan V，Marlene A，Andreas K，et al.Rosette-forming glioneuronal tumor of the fourth ventricle：report of two cases with a differential diagnostic overview[J].Pathol Res Pract，2007，203（8）：613-619.

[6]Franz M，Matthias P，Wolfgang D，et al.Clinicoradiological features of rosette-forming glioneuronal tumor（RGNT）of the fourth ventricle：report of four cases and literature review[J]. J Neurooncol，2008，90（3）：301-308.

[7]Luan S，Zhuang D，Sun L，et al.Rosette-forming glioneuronal tumor（RGNT）of the fourth ventricle：case report and review of literature[J].Clin Neurol Neurosurg，2010，112（4）：362-364.

[8]Shah MN，Leonard JR，Perry A.Rosette-forming glioneuronal tumors of the posterior fossa[J].J Neurosurg Pediatr，2010，5 （1）：98-103.

[9]Gorky M，Chandrajit P，Jitender S，et al.Imaging features of rosette-forming glioneuronal tumours （RGNTs）：a series of seven cases[J].Eur Radiol，2016，26（1）：262-270.

[10]Nozomi M，Yin W，Yoichi N.Coexpression of glial and neuronal markers in the neurocytic rosettes of rosette-forming glioneuronal tumors[J].Brain Tumor Pathol，2014，31（1）：17-22.

[11]Frydenberg E，Laherty R，Rodriguez M，et al.A rosetteforming glioneuronal tumour of the pineal gland[J].J Clin Neurosci，2010，17（10）：1326-1328.

[12]Xu J，Yang Y，Liu Y，et al.Rosette-forming glioneuronal tumor in the pineal gland and the third ventricle：a case with radiological and clinical implications[J].Quant Imaging Med Surg，2012，2（3）：227-231.

[13]刘大伟，卢晓芳，李扬，等.罕见脑实质内菊形团形成型胶质神经元肿瘤临床病理学分析[J].中国现代神经疾病杂志，2014，14（3）：232-239.

[14]Anan M，Inoue R，Ishii K，et al.A rosette-forming glioneuronal tumor of the spinal cord：the first case of a rosetteforming glioneuronal tumor originatingfrom the spinal cord [J].Hum Pathol，2009，40（6）：898-901.

[15]Podlesek D，Geiger K，Hendry DJ，et al.Rosette-forming glioneuronal tumor of the fourth ventricle in an elderly patient[J].J Neurooncol，2011，103（3）：727-731.

[16]Scheithauer BW，Silva AI，Ketterling RP，et al.Rosetteforming glioneuronal tumor：report of a chiasmal-optic nerve example in neurofibromatosis type 1：special pathology report[J].Neurosurgery，2009，64（4）：771-772.

[17]Sonia GC，Raquel SB，Rafael SS，et al.Rosette-forming glioneuronal tumor（RGNT）of the fourth ventricle：a highly aggressive case[J].Brain Tumor Pathol，2014，32（2）：1-7.

[18]马小梅，刘惠敏，何金，等.胚胎发育不良神经上皮瘤和第四脑室形成菊形团结构的胶质神经元肿瘤临床病理分析[J].临床与实验病理学杂志，2013，29（9）：1020-1022.

[19]Marco G，Yasmin AM，Jennifer H.FGFR1 Mutations in rosette-forming glioneuronal tumors of the fourth ventricle [J].Neuropathol Exp Neurol，2014，73（6）：580-584.

[20]Nandita G，Sunil VF，Hegde AS.Rosette Forming Glioneuronal Tumor Pineal Gland and Tectum：an Intraoperative Diagnosis on Smear Preparation[J].Diagn Cytopathol，2009，38（8）：590-593.

Clinical and pathological observation on the rosette-forming glioneuronal tumor of the fourth ventricle

LI Yun-yuan LI Wei-qing MA Xiao-meiXU Rong-rong XIA Chun-yan▲
Department of Pathology,Changzheng Hospital of the Second Military Medical University,Shanghai 200003,China

[Abstract]ObjectiveTo explore clinical pathological characteristics,imaging changes and differential diagnosis of rosette-forming glioneuronal tumor (RGNT)in the fourth ventricle for improving the understanding of the disease.MethodsThe clinical,radiological,and pathological features of the three patients with RGNT in our hospital from November 2007 to July 2015 were analyzed retrospectively,and the relevant literature were reviewed.ResultsAll the patients were male with a mean age of 19 years(from 14 to 26).The clinical symptoms included dizziness,vomiting,ataxia and so on.MRI revealed hypo-intensity on T1-weighted image,hyper-intensity on T2-weighted image.Histopathological findings showed the typical biphasic feature with neurocytic and glial architecture.The neoplastic tissue consisted of small cells with round nuclei resembling neurocytes often arranged to form neurocytic rosettes or perivascular rosettes radiating around central capillaries.The glial component tended to exhibit pilocytic astrocytoma like morphology with long,hair-like processes.ConclusionRGNT in the fourth ventricle is a rare and slow growth neoplasm.The tumor often occur in the fourth ventricle,with its unique histological,immunohistochemical features.Current management has relied on surgery,and postoperative long-term close follow-up is needed.

[Key words]Ventricle tumor;Glioneuronal tumor;The fourth ventricle;Rosette-forming;Pathological feature

[中图分类号]R739.41

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2016）12（c）-0011-04

（收稿日期：2016-10-28本文编辑：祁海文）

[基金项目]国家自然科学基金项目（81201987）
▲通讯作者