钟久鸿 郭宇玲 田秋红 余锋 吴芳

南昌大学第一附属医院肿瘤科，江西南昌330000

[摘要]目的探讨重组人血管内皮抑素联合培美曲塞治疗老年性肺腺癌的临床效果及对患者血清VEGF、T细胞亚群水平的影响。方法将2011年3月～2015年4月于我院确诊的老年性肺腺癌的81例患者纳入研究并随机分组，对照组40例患者采用培美曲塞治疗，观察组41例则联合重组人血管内皮抑素治疗。比较两组的血管内皮生长因子（VEGF）、T细胞亚群（CD4＋T、CD4＋/CD8＋T、CD8＋T）水平改善情况，比较临床疗效及药物骨髓抑制情况。结果与对照组比较，观察组的1年生存率更高，且总有效率更高（P＜0.05）；患者CD4＋T、CD4＋/CD8＋T等指标水平提高，CD8＋T未变化，VEGF则降低，但观察组改善更显著，且白细胞、血小板、血红蛋白降幅更小（P＜0.05）。结论重组人血管内皮抑素联合培美曲塞治疗老年性肺腺癌的效果显著，预后更好，安全可靠，值得推广。

[关键词]重组人血管内皮抑素；培美曲塞；老年性肺腺癌；血清VEGF；T细胞亚群

肺腺癌属于非小细胞癌，是肺癌的一种重要类型，与鳞状细胞肺癌有所不同，本病的发生于抽烟无明显关联，且患者以女性多见。本病大多起源于较小支气管，早期缺乏特异性临床表现，不少患者体检时才发现。老年人也是本病的好发人群，肿瘤一般生长较慢，但有时早期即可发生血行转移，虽经积极治疗仍具有较高死亡率，已成为威胁民众生命健康的重要因素[1]。以铂类为基础的联合化疗方案是本病的经典治疗方案，但不少患者疗效并不理想且骨髓移植等不良反应发生率高，严重者可影响治疗的正常进行[2]。制

定一套疗效显著且不良反应小的化疗方案始终是肿瘤科的重要课题，本研究探讨重组人血管内皮抑素联合培美曲塞的临床效果，现报道如下。

1.1 一般资料

将2011年3月～2015年4月于我院确诊老年性肺腺癌的81例患者纳入研究，采用随机数字表法分组，其中对照组40例，男17例，女23例；年龄60～78岁，平均（68.74±7.68）岁；中心型肺癌17例，周围型肺癌23例；分期：ⅢB期14例，Ⅳ期26例。观察组41例，男17例，女24例；年龄61～77岁，平均（69.26±7.43)岁；中心型肺癌16例，周围型肺癌25例；分期：ⅢB期15例，Ⅳ期26例。两组的一般资料差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。诊断标准参照《临床肿瘤内科手册》[3]，可见刺激性干咳，咳痰，胸闷胸痛，肺部CT检查可提示占位，均行病理确诊。纳入标准：①符合老年性肺腺癌诊断标准，KPS评分≥60分，预计生存期≥6个月，年龄60岁以上并已知情同意者；②所有患者均经我院医学伦理会审核通过；③均为术后复发或无手术治疗指征者。排除标准：①肝肾功能严重障碍者；②未遵医嘱退出研究者；③受试药物过敏者；④严重精神病不配合者。

表1 两组一般情况的比较

1.2 治疗方法

对照组：单独给予培美曲塞（江苏豪森，国药准字H20051288）治疗，治疗前7天开始口服叶酸片（江苏亚邦，国药准字H32023288），并予1mg维生素B12（林州亚神，国药准字H41023561）肌注等常规预处理。化疗：周期第1、2、3天采用30mg/m2剂量的顺铂（贵州汉方，国药准字H20020272）静滴，第1天时联合采用剂量为500 mg/m2的培美曲塞静滴，滴注时间应≥10min。观察组：在对照组基础上联合重组人血管内皮抑素（山东先声，国药准字S20050088），第1～14天时以7.5 mg/m2的剂量静滴，21 d为1个周期，共治疗4个周期。

1.3 观察指标

安全性指标：监测治疗过程中患者肝肾功能、血常规、心电图等常规安全性检查，如发现异常者根据药物不良反应的程度分级采取继续观察、药物干预或中止研究等处理方案。

疗效指标：比较两组患者的VEGF、T细胞亚群（CD4＋T、CD8＋T、CD4＋/CD8＋T）水平改善情况，T细胞亚群用流式细胞仪检测，VEGF采用ELISA检测，试剂由芬兰Oiron公司提供；比较两组患者临床疗效及药物骨髓抑制差异，骨髓抑制包括白细胞、血小板、血红蛋白等指标。根据2005年WHO制定的实体瘤疗效评价标准，将临床疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），CR＋PR总和为缓解例数，CR＋PR＋SD为临床获益率[4]。化疗药物的不良反应分级则按2005年WHO标准分为0～Ⅳ度。0级：对机体不会产生毒副作用；Ⅰ级：毒副作用轻，不会对患者的日常生活工作造成影响；Ⅱ级：不良反应较大，可对患者日常生活带来影响，但不严重，患者尚可忍受，不影响后期治疗；Ⅲ级：药物毒副作用大，反应剧烈，已严重影响患者工作及生活，但尚不会危及生命；Ⅳ级：毒副作用严重，已对患者的生命造成巨大威胁[5]。

1.4 统计学方法

数据采用SPSS 17.0软件进行分析，均采用双侧检验，统计前进行正态分布检验，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料用百分率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1 两组VEGF改善情况的比较

治疗后，两组患者的VEGF水平均降低，但观察组改善更显著（P＜0.05）（表2）。

表2 两组VEGF改善情况的比较（pg/m l，±s）

 

与同组治疗前比较，▲P＜0.05

2.2 两组免疫功能改善情况的比较

治疗后，两组患者的CD8＋T无显著变化，CD4＋T、CD4＋/CD8＋T免疫功能指标较治疗前升高，但观察组改善更显著（P＜0.05）（表3）。

2.3 两组患者骨髓抑制情况的比较

治疗后，两组患者的白细胞、血红蛋白及血小板水平均降低，与对照组各指标比较，观察组降幅更小（P＜0.05）（表4）。

表3 两组患者免疫功能改善情况的比较（±s）

 

与同组治疗前比较，▲P＜0.05

表4 两组患者骨髓抑制情况的比较（±s）

 

与同组治疗前比较，▲P＜0.05

2.4 两组临床疗效的比较

观察组的总缓解率为56.10％，明显高于对照组的32.50％（χ2=4.566，P＜0.05）；与对照组比较，观察组1年生存率更高（χ2=4.653，P＜0.05）（表5）。

表5 两组临床疗效的比较

 

与对照组比较，P＜0.05

肺癌早期缺乏特异性临床表现，多以发热、胸痛、咳嗽、咯血等为主要症状，易与其他呼吸道疾病相混淆，确诊时多已发展为晚期，表现为全身多脏器广泛转移，失去了手术机会[6]。化疗是本病的主要治疗手段，以铂类药物为基础的联合化疗被视为本病的经典治疗方案，且疗效已得到多项研究证实。但是，该治疗方案存在不良反应大的弊端，其中以骨髓抑制对患者的影响最大。随着骨髓抑制日益明显，患者血小板、白细胞等水平可显著降低，增大疾病治疗难度的同时，还使疾病预后受到明显影响，甚至加速死亡[7-8]。

培美曲塞是一种临床常用的抗代谢药物，进入人体后可借助还原型叶酸载体进入细胞，并在酶作用下快速活化，进而通过抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶在内的多个叶酸依赖酶，使嘧啶及嘌呤合成受限，从而达到抑制肿瘤细胞DNA合成的目的[9-10]。充足的血供可提供肿瘤组织生长足够的能量，也是增强CT等检查诊断的重要依据。肿瘤可不时地通过血液向机体输出肿瘤细胞，加速瘤体增大，而此与VEGF在内的促血管形成因子关系密切[11]。VEGF可与靶细胞结合，加速血管内皮细胞分裂，进而促进肿瘤新生血管的建立，进一步促进加重病情，增大了转移的风险。重组人血管内皮抑素选择性较强，可在血管内皮发挥作用，阻碍肿瘤新生血管的形成，从而减缓肿瘤生长及转移的进程[12]。同时，该药物还可调节蛋白水解酶活性，从而从多途径发挥抑制肿瘤血管生成的作用。研究表明，晚期肺癌患者血清VEGF水平明显升高，而血清VEGF高水平则意味着浸润严重，且存在远处转移[13]。本研究结果显示，治疗后患者VEGF均降低，但观察组改善更显著。研究表明，免疫力低下是恶性肿瘤发生的重要基础，而随着病情日渐严重及化疗方案的实施，可对免疫功能造成进一步破坏，形成

恶性循环[14]。CD4+T、CD4+/CD8+T水平降低是机体免疫力低下的重要指标，本研究结果显示，观察组CD4+T、CD4+/CD8+T等指标改善均更显著[15]。临床疗效方面，对照组总缓解率为32.50％，观察组则高达56.10％，差异显著，且1年生存率更高，与郭维新等[16]的研究结果相一致，均证实该治疗方案的优势。本研究还对药物不良反应进行观察，发现治疗后患者均存在不同程度骨髓抑制，表现为白细胞、血小板、血红蛋白水平降低，而观察组降幅则明显小于对照组，可见联合重组人血管内皮抑素可明显提高临床疗效，改善预后，而通过抑制VEGF水平已阻碍肿瘤新生血管形成是关键所在。

综上所述，观察组治疗方案的效果显著，可作为此类患者的常规治疗手段。

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Clinical curative effect of Recombinant human vascular endothelial inhibition combined with Pemetrexed treating senile pulmonary adenocarcinoma and analysis of its influence on serum level of VEGF and T cell subgroup

ZHONG Jiu-hong GUO Yu-ling TIAN Qiu-hong YU Feng WU Fang
Department of Oncology,the First Affiliated Hospital of Nanchang University in Jiangxi Province,Nanchang 330000, China

[Abstract]Objective To study the clinical curative effect of Recombinant human vascular endothelial inhibition combined with Pemetrexed treating senile pulmonary adenocarcinoma and its influence on serum level of VEGF and T cell subgroup.M ethods 81 senile patientswith lung adenocarcinoma from March 2011 to April 2015 diagnosed in our hospital were admitted into study and they were randomized into two groups.The control group(n=40)was treated with Pemetrexed,while the observation group(n=41)was treated with Recombinanthuman vascular endothelial inhibition.Improvement of vascular endothelial growth factor(VEGF)and T cell subgroup(CD4＋T,CD4＋/CD8＋T and CD8＋T)between two groupswas compared respectively and clinical curative effect and drugmarrow suppression was compared respectively.Results Compared with control group,the observation group′s survival rate of 1 year and the total effective rate were both higher(P＜0.05).The index level of CD4＋T,CD4＋/CD8＋T increased with few changes of CD8＋T and the decrease of VEGF,while the observation group improved more significantly.The level of white blood cell,plateles, hemoglobin cut downmore significantly(P＜0.05).Conclusion Curative effect of Recombinant human vascular endothelial inhibition combined with pemetrexed treating senile pulmonary adenocarcinoma is distinct,with better prognosis,safe and reliable,which isworthy of promotion.

[Key words]Recombinant human vascular endothelial inhibition;Pemetrexed;Senile lung adenocarcinoma;Serum VEGF; T cell subgroup

[中图分类号]R734.2

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2016）11（b）-0076-04

（收稿日期：2016-06-28本文编辑：许俊琴）