黄海

辽宁省人民医院骨肿瘤科，辽宁沈阳110016

[摘要]目的探讨新辅助化疗结合肿瘤型人工膝关节置换治疗膝关节周围骨肉瘤的临床效果。方法2003年2月～2014年11月，穿刺活检诊断ⅡB期膝关节周围骨肉瘤30例，术前新辅助化疗1～2个循环，药物包括多柔比星、顺铂、大剂量甲氨蝶呤及异环磷酰胺，行肿瘤广泛性切除及肿瘤假体重建，术后辅助化疗4～5个循环。观察治疗效果。结果30例患者均完成术前新辅助化疗、肿瘤广泛性切除、肿瘤型人工膝关节置换及术后化疗，随访时间12～152个月，平均（58.10±45.51）个月。局部复发4例（13.3％），肺转移8例（26.7％），死亡7例（23.3％），存活23例（76.7％），无瘤生存22例（73.3％），带瘤生存1例（3.4％），总体5年生存率为69.6％。术后病理HuvosⅡ级14例，HuvosⅢ级16例，HuvosⅢ级较HuvosⅡ级预后更好（P＜0.05）。局部复发病例行截肢术，截至随访结束截肢患者无局部复发病例，MSTS功能评分术后6个月平均（27.4±3.5）分。假体1年生存率：93.3％，5年生存率：80.2％，平均生存（55.4±47.5）个月，假体相关并发症发生5例（16.7％），其中假体周围感染1例（3.3％），假体无菌性松动3例（10.0％），假体断裂1例（3.3％）。结论新辅助化疗结合肿瘤型人工膝关节置换是治疗膝关节周围骨肉瘤的一种有效方法，可获得良好的肿瘤控制及肢体功能，具有较低并发症发生率。

[关键词]骨肉瘤；新辅助化疗；保肢术；肿瘤假体

骨肉瘤是最常见的原发恶性骨肿瘤，好发于儿童和青少年，年发病率为（2～3）/100万，占恶性肿瘤的0.2％[1]，75％骨肉瘤发生于膝关节周围[2]。目前新辅助化疗结合保肢治疗已成为四肢骨肉瘤的标准治疗方法[3]，可以保留膝关节大部分的功能，无论从功能还是外观上，均明显优于截肢术，且具有负重早、稳定性好和早期并发症少等优点。本研究探讨新辅助化疗结合肿瘤型人工膝关节置换治疗膝关节周围骨肉瘤的临床效果，现报道如下。

1.1 一般资料

2003年2月～2014年11月，穿刺活检诊断ⅡB期原发膝关节周围骨肉瘤30例，男17例，女13例，年龄8～60岁，平均（24.97±13.11）岁，所有病例均经术前穿刺活检及术后病理诊断为骨肉瘤，肿瘤部位位于股骨远端22例，胫骨近端8例，所有患者Enneking分期为ⅡB期。

1.2 术前准备

所有患者入院后完善影像学检查，包括局部X线、局部CT（必要时三维重建）、肺部CT、局部MRI（必要时增强）[4]、ECT，如果条件允许行Pet-CT检查，完善影像学检查后行CT引导下肿瘤穿刺活检明确病理诊断。

1.3 术前术后化疗

术前行新辅助化疗1～2个循环，化疗剂量强度：多柔比星60～80 mg/m2，顺铂100 mg/m2，甲氨蝶呤8～12 g/m2，甲氨蝶呤滴完后4～6 h开始给予亚叶酸钙解救疗法，15mg/次，每6小时1次，共12次，异环磷酰胺2 g/m2，连用5 d，应用美司钠在异环磷酰胺输液后第0、4、8小时入小壶静滴，化疗期间白细胞降低时给予粒细胞集落刺激因子辅助治疗，新辅助化疗结束2周后行肿瘤广泛性切除及肿瘤型人工膝关节置换，根据术后病理Huvos分级调整化疗方案。

1.4 手术方法

膝关节前内侧切口，梭形切除穿刺活检通道，切开皮肤、皮下组织、深筋膜，自肿瘤外正常软组织内分离，注意保护血管及神经，按照Ennecking原则将肿瘤广泛切除，距术前MRI髓腔最远浸润范围以远3 cm截骨，取断端髓腔内容物做病理检查，明确肿瘤的切除边界，髌骨不进行假体置换，用电刀灭活支配髌骨的感觉神经，安装假体确定下肢力线、松紧度及活动范围，假体以骨水泥固定，胫骨近端肿瘤型人工膝关节置换时将髌韧带止点与假体缝合，腓肠肌内侧头移位与髌韧带缝合加强伸膝装置重建。

1.5 术后处理

术后48 h左右拔除引流管，抬高患肢，股骨远端肿瘤假体置换术后第2天开始进行股四头肌等长收缩锻炼和踝、趾关节活动，术后第3天开始应用CPM机进行膝关节屈伸功能锻炼，胫骨近端肿瘤假体置换术后制动3～4周，以利髌韧带愈合，4周后行关节屈伸等各个方向功能锻炼，6周后支具辅助下开始负重锻炼。术后辅助化疗4～5个循环。

1.6 功能评价标准

采用Enneking肢体肌肉骨骼系统肿瘤外科治疗重建术后功能评分系统（MSTS 93评分系统）评价。

1.7 随访

术后2年内每3个月检查1次，第3年每4个月检查1次，4年以后每6个月检查1次，检查内容包括体格检查、膝关节及肺部影像学检查、全血细胞计数及实验室检查，必要时复查ECT及Pet-CT，每次复查评估肢体功能。

1.8 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，应用肿瘤坏死率（Huvos方法）评估新辅助化疗效果，应用Kaplan-Meier法计算总生存率及假体生存率。

随访12～152个月，平均（58.10±45.51）个月，所有患者均广泛性切除肿瘤，局部复发4例（13.3％），肺转移8例（26.7％），死亡7例（23.3％），存活23例（76.7％），无瘤生存22例（73.3％）（图1），带瘤生存1例（3.4％），总体5年生存率为69.6％（图2），术后病理HuvosⅡ级14例，HuvosⅢ级16例，HuvosⅢ级较HuvosⅡ级预后更好（P=0.029）（图3），局部复发病例行截肢术，截至随访结束截肢患者无局部复发病例，MSTS功能评分术后6个月平均（27.4±3.5）分，假体1年生存率：93.3％，5年生存率：80.2％，平均生存（55.4±47.5）个月（图4），假体相关并发症发生5例

（16.7％），其中假体周围感染1例（3.3％），为股骨远端肿瘤型膝关节置换术后，患者出现肺转移，死亡，假体无菌性松动3例（10.0％），均为股骨远端肿瘤假体，假体断裂1例（3.3％），为股骨远端肿瘤假体，行肿瘤假体翻修术。

 

图1 患者影像学资料

 

图2 本组生存曲线

 

图3 不同病理分级生存曲线

 

图4 本组假体生存率曲线

随着手术技术及影像学的进步，新辅助化疗结合保肢治疗已成为四肢骨肉瘤的标准治疗方案，总体5年生存率达到70％～90％[5-6]，保肢率达到90％[7]，保肢患者的总生存率与截肢患者的总生存率已无明显差异[8]，但保肢患者肢体功能明显好于截肢患者[9]。

3.1 新辅助化疗增加患者保肢希望

新辅助化疗可以早期进行全身治疗，消灭潜在微小转移灶；缩小原发病灶，缩小肿瘤周围的反应带，使其形成假包膜，增加完整切除肿瘤的机会；有效降低术后复发率，有利于保肢手术的进行和提高保肢安全性；可判断患者对化疗的敏感性，通过术后病理Huvos分级，调整术后化疗方案。既往研究发现，骨肉瘤对化疗的组织学反应是影响预后因素的重要指标[10-13]。

Bi等[14]对膝关节周围的104例ⅡB期骨肉瘤运用大剂量化疗，随访结束取得了96％的保肢率和85％的生存率，Tan等[15]对120例膝关节周围骨肿瘤患者随访6～144个月，发现完成标准化疗患者的预后要好于非标准化疗患者，本组患者总体5年生存率为69.6％，术后病理HuvosⅡ级14例，HuvosⅢ级16例，HuvosⅢ级较HuvosⅡ级预后更好，差异有统计学意义，表示对化疗敏感的骨肉瘤患者预后较好。

3.2 软组织修复及功能重建十分重要

肿瘤需广泛性切除，不可避免地产生软组织缺损，所以必须重视软组织的修复与重建，重建韧带、肌腱与假体的直接附着，不仅保证肢体与关节活动的动力，而且对平衡和减少假体负荷，减少植入物的松动下沉和折断也很重要。李建民等[16]的研究表明，采用腓肠肌内侧头移位重建髌韧带止点的膝关节功能更好，因为这样的重建方式更符合生理状态，止点的愈合也更牢靠，膝关节功能锻炼时不必担心止点撕脱，而且能更好地覆盖假体，同时解决了假体的软组织覆盖和伸膝功能重建的两个问题。Bi等[14]对104例骨肉瘤患者行保肢治疗，其中对胫骨近端肿瘤均采用腓肠肌内侧头移位覆盖胫骨假体，重建髌韧带，术后获得良好的伸膝功能，MSTS功能评分术后6个月平均28分。Wang等[17]对11例保肢患者行腓肠肌内侧头移位重建髌韧带及覆盖假体，随访平均32个月，术后MSTS功能评分平均29分，本研究针对胫骨近端肿瘤假体置换患者采用腓肠肌内侧头移位加固髌韧带，同时用不吸收线将髌韧带固定于假体上，重视软组织修复重建，术中尽量修复肌肉止点，本组患者术后功能良好，术后6个月MSTS功能评分为（27.4±3.49）分。

3.3 重视肿瘤假体相关并发症的防治

尽管保肢手术已成为标准的治疗方案，但术后假体相关并发症仍值得关注，目前肿瘤假体相关并发症主要包括软组织失败、假体无菌性松动、假体结构失败、感染、肿瘤进展等[18]。Jeys等[19]对661例骨肿瘤切除重建患者平均随访15年，由于假体机械性失败，感染和局部复发等原因，10年假体生存率为75％，随访结束时假体总生存率为58％。

3.3.1 感染肿瘤假体置换术后感染的发生率较高，如处理不当将引起严重后果，甚至截肢，目前认为主要与软组织切除较多，手术时间较长，肿瘤假体较长，术后放化疗降低患者免疫力等因素相关[20]，Racano等[21]的研究表明，即使术后抗生素应用超过1周，感染率仍不能明显降低，其中胫骨假体较股骨假体更易感染，因为只有少量软组织覆盖[22]，既往发现应用腓肠肌移位覆盖胫骨假体，术后感染率明显降低[23-24]，重视软组织覆盖是防止术后早期感染的关键[25]，本组患者术后感染1例，笔者认为术前处理干净假体碎屑，术中仔细操作，严格无菌操作，术后膝关节周围加压包扎，负压引流管通畅，重视消灭残腔，可有效降低假体置换术后感染的发生。

3.3.2 肿瘤假体无菌性松动无菌性松动目前已经成为肿瘤假体置换失败和翻修的主要原因之一，显著影响假体长期生存率[26]，是最常见的远期并发症。目前认为主要与肿瘤假体较长，在假体-水泥-骨之间存在较大应力[27]；肿瘤切除后软组织保留较少；早期使用的非旋转铰链式假体增加骨水泥界面扭力等因素有关。后期旋转铰链式假体的广泛应用，显著减少了假体的无菌性松动[28]。旋转铰链型膝关节假体是一个稳定的半限制铰链系统，具有轴向旋转和水平屈伸功能，在屈伸运动的基础上附加的轴向旋转使关节活动既稳定又灵活，更符合膝关节生物力学特点，而且轴向旋转机制减小了骨与植入物之间的应力，大大降低了松弛或疲劳折断发生率。Kinkel等[29]报道对77例保肢治疗患者随访3～128个月，无菌松动率为17％，本组患者假体无菌性松动3例（10.0％），笔者认为注意术中软组织修复，选择旋转铰链型膝关节假体甚至组配式膝关节假体，术后辅助双磷酸盐治疗可减少假体无菌性松动的发生。

3.3.3 假体断裂目前认为肿瘤假体断裂与髓内针根部应力集中，肿瘤假体多为定制，部分部件尤其髓内针直径较标准件小等因素相关[30]。Kaste等[31]的研究表明铰链式膝关节假体折断的发生率为2.2％～5.8％，本组患者假体断裂1例（3.3％），为股骨远端肿瘤假体，断裂部位发生在髓针根部，笔者认为与局部应力集中相关，建议肿瘤型膝关节假体柄根部直径应≥12mm，注意术后假体保护，避免外伤引起假体折断。

综上所述，新辅助化疗结合肿瘤型人工膝关节置换是治疗膝关节周围骨肉瘤的一种有效方法，可获得良好的肿瘤控制及肢体功能，具有较低并发症发生率，显著提高患者的生存质量。

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Clinical effect of neoad juvant chemotherapy combined w ith the rep lacement of tumor-type artificial knee joint treating osteosarcoma around the knee joint

HUANG Hai
Department of Bone Tumor,People′s Hospital of Liaoning Province,Shenyang 110016,China

[Abstract]Objective To explore the clinical effect of neoadjuvant chemotherapy combined with the replacement of tumor-type artificial knee joint treating osteosarcoma around the knee joint.Methods From February 2003 to November 2014,30 patients with osteosarcoma around the knee joint inⅡBstage were diagnosed by piration biopsy.Patients were treated by neoadjuvant chemotherapy for 1-2 cycle before operation,and drugs included Doxorubicin,Cisplatin,high dose of Methotrexate and Ifosfamide,and patients were given extensive resection of tumor and tumor prosthesis rebuilt,they were given adjuvant chemotheapy for 4-5 cycle after operation.Treatment effect was observed.Results All 30 patients completed preoperative neoadjuvant chemotherapy,extensive tumor resection,replacement of tumor-type artificial knee joint and postoperative chemotherapy.Patientswere followed-up for 12-152months,average(58.10±45.51)months,4 patients(13.3％)had local recurrence,8 patients(26.7％)had pulmonarymetastasis,7 patients(23.3％)died and 23 patients(76.7％)survivied,22 patients(73.3％)survived tumor-free and 1 case(3.4％)survived with tumor,the overall 5-year survival rate was 69.6％.Postoperative pathological HuvosⅡlevel in 14 cases(46.7％),HuvosⅢlevel 16 cases (53.3％),HuvosⅢlevelwith better prognosis than HuvosⅡlevel（P＜0.05).Local recurrence caseswent amputation with no local recurrence at the end of follow-up,themean MSTS function score was(27.4±3.5)points after sixmonths operation.1-year survival rate of prosthesis was 93.3％, 5-year survival rate was 80.2％,average(55.4±47.5) months,the related complication of prostheses was 5 cases（16.7％）,including peri-prosthesis infection in 1 patient(3.3％),aseptic loosening of prostheses in 3 patients (10.0％),prosthesis fracture in 1 patient(3.3％).Conclusion Neoadjuvant chemotherapy combined with the replacement of tumor-type artificial knee joint treating osteosarcoma around the knee joint is an effectivemethod for osteosarcoma around the knee,can obtain good control of the tumor and limb function,also has lower incidence of complications.

[Key words]Osteosarcoma;Neoadjuvant chemotherapy;Limb salvage;Tumor prosthesis

[中图分类号]R738.1

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2016）11（b）-0068-05

（收稿日期：2016-10-11本文编辑：许俊琴）

[作者简介]黄海（1985-），男，辽宁凤城人，毕业于中国医科大学，硕士，骨外科专业，主治医师，研究方向：骨肿瘤相关内容，擅长骨肿瘤相关疾病的诊治