曲娜 程显枝 郑帅 那丽莎▲

牡丹江医学院红旗医院药学部，黑龙江牡丹江157011

[摘要]目的探讨长期应用马来酸依那普利叶酸片治疗H型高血压伴慢性心力衰竭患者的安全性。方法选取2014年3月～2015年12月H型高血压伴有慢性心力衰竭患者50例，在常规治疗基础上服用马来酸依那普利叶酸片，剂量从每日5.0mg/0.4mg开始，每2周递增1次，直至靶剂量或最大耐受剂量。观察加用马来酸依那普利叶酸片后6、12个月时临床疗效、血压状态、心功能情况与不良反应。结果加用马来酸依那普利叶酸片治疗6、12个月后血压下降且平稳，心力衰竭症状减轻，心功能明显改善，且治疗12个月较治疗6个月改善更加明显（P＜0.05）。未发现明显的药物不良反应，血小板、血红蛋白、肝肾功能均无显著影响（P＞0.05）。结论长期口服马来酸依那普利叶酸片治疗H型高血压伴慢性心力衰竭具有显著的临床疗效，且有较高的安全性，可提高患者生活质量，提高生存率。

[关键词]马来酸依那普利叶酸片；高血压；慢性心力衰竭；药物不良反应

原发性高血压的主要临床表现为血压升高，是各种心脑血管疾病的重要病因和独立危险因素，与遗传、生活环境以及社会经济等因素有关，且发病率正逐年上升[1-3]。常见的为H型高血压，是一类伴有血浆同型半胱氨酸（Hcy）升高的原发性高血压。其长期控制不佳可导致慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF），最终导致心脏病患者的死亡，严重威胁人类健康[4-7]。目前，国内外大量临床试验证明，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）能够有效治疗CHF以及各种原发性高血压，改善患者生活质量，提高生存率。马来酸依那普利是临床常用的ACEI类药物，而叶酸在具有显著降低Hcy水平作用的同时还能够预防缺血性心肌病[8-10]。本文为前瞻式研究，目的是探讨长期口服马来酸依那普利叶酸片用于治疗原发性高血压伴慢性心力衰竭患者的临床效果以及不良反应（adverse drug reaction，ADR）。

1.1 一般资料

选择2014年3月～2015年12月在牡丹江医学院红旗医院住院治疗的原发性高血压伴慢性心力衰竭的患者50例，其中男36例，女14例；平均病史（11.2±

3.6）年；平均年龄（73±12）岁，其中老年性瓣膜病3例，冠心病5例，缺血性心肌病21例。将心功能按照心力衰竭（NYHA）来分级，其中Ⅱ级心力衰竭患者22例，Ⅲ级心力衰竭患者28例。

1.2 纳入标准

有原发性高血压患者且Hcy水平升高的同时伴有以下1种或数种心脏病史：冠心病、心瓣膜病、陈旧性心肌梗死等。

1.3 排除标准

①严重心动过缓；②心力衰竭未稳定者；③肾功能严重受损者；④双侧性肾动脉狭窄患者；⑤对马来酸依那普利叶酸片过敏者。

1.4 试药

依叶片：马来酸依那普利叶酸片（深圳奥萨制药有限公司，生产批号：20151004）；药品规格：10mg/0.8mg× 7片。

1.5 试验方法

1.5.1 前瞻式研究在入院患者中，严格按上述入选标准和排除标准筛选出50名试验患者，告知患者本实验需要1年，希望患者能够按照本项目中所要求的规律服用药品，若患者在此期间遇到突发状况，应及时与研究人员联系。确定试验患者后，请其认真阅读并填写知情同意书和相关的各项指标。

给药方法：入选患者首先给予马来酸依那普利叶酸片5.4mg，1次/d，每隔7～14 d剂量增加1倍，直至达到患者的最大耐受剂量。在此期间，如果患者出现下列症状之一，应立即停药。①心衰症状较前加重；②血常规或血糖出现明显异常；③丙氨酸氨基转移酶或血清肌酐值升高至正常值的1.5倍；④窦性心动过缓（静息心率＜50次/min）；⑤症状性低血压加重，收缩压＜85mmHg[11]。

在研究用药期间，禁止服用叶酸拮抗剂等可能影响血浆Hcy水平的药物，可以合并使用调血脂类药物，但应保证在治疗前后合并剂量及用法用量的稳定[12]。

1.5.2 ADR监测马来酸依那普利叶酸片主要不良反应有头晕、恶心、胃肠道反应、低血压（直立性低血压）、肌肉痉挛、皮疹和咳嗽等。本研究中患者在用药前、用药6、12个月分别检查1次，ADR检测指标包括血小板、血红蛋白、肝肾功能。

1.6 观察指标

观察指标为病史、查体（血压、脉搏、心率等）、临床症状以及NYHA，并通过定期复查心脏彩超来比较治疗前、治疗6、12个月时患者左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期内径（LVEDD）以及脑尿钠肽（BNP）的变化。

1.7 统计学处理

采用SPSS 19.0统计学软件岁数据进行分析，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1 用药前后各项指标的比较

用药前，用药6、12个月各项观察指标比较，差异有统计学意义（P＜0.01），用药12个月与用药6个月比较，NYHA分级差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 用药前后各项指标的比较（n=50）

 

与用药前比较，cP＜0.01；与用药6个月比较，fP＜0.05

2.2 生化指标的比较

用药前，用药6、12个月，患者血常规、肝肾功能等数据比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 生化指标的比较（±s）

2.3 不良反应的比较

试验期间有4例患者出现低血压症状，1例出现腹泻，在减少给药剂量后，不良反应症状逐渐消失。患者在用药后，肝肾功能均在正常值范围。

马来酸依那普利叶酸片属于复方降压药物，是首个被批准用于治疗H型高血压病的药物，其组方及配比已经获得国家相关发明专利[13]。其中，马来酸依那普利是第2代ACEI，口服后在体内迅速代谢水解为依那普利拉。依那普利拉可以通过抑制血管紧张素转换酶，从而使血管紧张素Ⅱ的含量减少，达到舒张小动脉和全身血管，降低总外周阻力和肾血管阻力，增加肾血流量的目的，其降压疗效虽然较好，但对高

血压患者的靶器官保护作用有限[14-16]。叶酸是一种B族维生素，为细胞生长和繁殖所必需物质，其在人体内经过二氢叶酸还原酶及维生素B12的作用，形成四氢叶酸（THFA），后者能够与多种一碳单位相结合，形成四氢叶酸类辅酶，参与核酸和氨基酸等多种人体重要反应的合成。并且叶酸可作用于蛋氨酸循环，其一碳单位转化为甲基，可使同型半胱氨酸重甲基化，生产蛋氨酸，从而降低血浆同型半胱氨酸的含量，因此，叶酸可通过降低同型半胱氨酸的水平来发挥靶器官保护作用[17]。

本文对比分析马来酸依那普利叶酸片使用前、使用6、12个月，50例患者的NYHA分级、心率、血压、LVEF％、LVEDD、BNP等临床数值变化情况，并对患者血常规以及肝肾功指标进行了监测，根据以上数据分析可知，对于H型高血压伴慢性心力衰竭患者长期口服马来酸依那普利叶酸片，能够安全、有效的降低高血压，改善心衰症状，提高患者生活质量。

本研究选用马来酸依那普利叶酸片作为治疗药物，通过抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统而产生降低血压的作用，而外源性补充叶酸能够促进同型半胱氨酸甲基化过程，降低Hcy水平[18]。两者联用在降低血压、同型半胱氨酸以及心脑血管事件上具有显著协同作用。

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Safety of chronic oral-taking enalapril maleate and folic acid tablets in the treatment of H-type hypertension w ith chronic heart failure

QU Na CHENG Xian-zhi ZHENG Shuai NA Li-sha▲
Department of Pharmacy,Hongqi Hospital of Mudanjiang Medical College in Heilongjiang Province,Mudanjiang 157011，China

[Abstract]Objective To explore the safety of enalaprilmaleate and folic acid tablets in patientswith H-type hypertension complicated with chronic heart failure.M ethods 50 patients with H-type hypertension complicated with chronic heart failure from March 2014 to December 2015 were selected,on the base of regular treatment,they were taken enalaprilmaleate and folic acid tablets,the starting dose of 5.0mg/0.4mg,once every 2 weeks,the dose ofwas increased to the target dose or maximal tolerated.Treatment effect,blood pressure state,heart function and adverse drug reaction were observed before treatment and after treatment for 6 and 12 months.Results Clinical symptoms improved markedly in patients with H-type hypertension complicated with chronic heart failure after treatment for 6 and 12 months with enalaprilmaleate and folic acid tablets(P＜0.05);no significant adverse drug reactions,platelet hemoglobin liver kidney function had no significant influence.Conclusion Treatment with enalaprilmaleate and folic acid tablets for patients with H-type hypertension complicated with chronic heart failure canmarkedly improve the safety and survival rate.

[Key words]Enalaprilmaleate and folic acid tablets;Hypertension;Chronic heart failure;Adverse drug reaction

[中图分类号]R544.1

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2016）11（b）-0136-03

（收稿日期：2016-10-24本文编辑：顾雪菲）

▲通讯作者