涂亚婷 陈海波▲梁锋

江西省精神病院精神科6病区，江西南昌330029

[摘要]目的探讨阿立哌唑对利培酮所致儿童和青少年精神分裂症患者高催乳素血症的疗效及安全性。方法收集本院2012年10月～2014年2月符合入组标准的儿童和青少年精神分裂症患者73例，将其分为研究组（37例）和对照组（36例）。两组沿用原有抗精神病药物，研究组加用阿立哌唑5 mg/d治疗，持续8周。分别于入组前、入组第4、8周末检测血清催乳素水平，同时采用阳性和阴性症状量表（PANSS）和治疗副反应量表（TESS）评定精神病性症状及药物不良反应。结果治疗第4、8周末，研究组血清催乳素水平较入组前及对照组显著降低（均P＜0.05）；对照组入组前后血清催乳素水平差异无统计学意义（均P＞0.05）。两组入组前后PANSS、TESS评分比较，差异无统计学意义（均P＞0.05）。结论小剂量阿立哌唑可有效降低利培酮所致儿童和青少年精神分裂症患者血清催乳素水平升高，且未增加药物不良反应。

[关键词]精神分裂症；儿童和青少年；阿立哌唑；利培酮；催乳素

利培酮是目前精神科临床常用的非典型抗精神病药之一，其对精神分裂症阳性、阴性症状均具有较肯定的治疗作用。但利培酮可导致血清催乳素（PRL）增高[1]，引起泌乳、闭经、体重增加[2-3]以及骨质疏松和垂体瘤[4]等药物副反应，极大地影响了精神分裂症患者治疗的依从性。儿童和青少年时期（儿少期）正值个体心理和生理发育成熟的关键时期，故这些药物副反应对于儿少期精神分裂症患者的影响尤为突出[5-6]。阿立哌唑作为一种作用机制独特的新型抗精神病药物，具有多巴胺功能平衡拮抗作用，对代谢及内分泌系统的影响较少[5]。近年来，相关文献报道，小剂量阿立哌唑具有治疗其他抗精神病药物引起的高催乳素血症（＞30 μg/L）的作用[7-9]。本研究分析合并使用小剂量阿立哌唑降低利培酮所致儿少期精神分裂症患者PRL水平升高的效果，为临床用药提供实践指导。

1.1 一般资料

收集本院2012年10月～2014年2月住院的儿少期精神分裂症患者，纳入标准：①符合国际疾病分类第10版（ⅠCD-10）[10]的精神分裂症诊断标准；②年龄8～17岁；③使用稳定剂量利培酮单一用药≥4周，剂量为3～5 mg/d，入组前使用利培酮≤8周，精神病性症状已有所好转，阳性和阴性症状量表（PANSS）评分＜60分；④使用利培酮后体重增加＞4 kg；⑤未合并使用其他抗精神病药物及心境稳定剂，以及合用可能对血清PRL产生影响的药物；⑥既往无严重躯体疾病如冠心病、高血压、糖尿病以及严重肝肾功能损害。均由患者亲属签署对本研究的知情同意书及儿童用药知情同意书。

符合入组标准者共73例，将其分为合并阿立哌唑治疗组（简称研究组）37例和维持治疗组（简称对照组）36例。两组在年龄、性别、身高、体重指数（BMⅠ）、病程、利培酮剂量、PANSS评分等方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。研究期间未限制患者的饮食和活动量。

1.2 方法

本研究为期8周。①入组后对照组维持原有的利培酮治疗方案；研究组则在利培酮治疗方案基础上合用阿立哌唑（商品名：博思清，成都康弘药业集团股份有限公司），剂量为5 mg/d，服用方法为每晚餐后与利培酮同时服用。研究期间出现严重失眠的患者给予氯硝西泮2～4 mg口服，睡眠改善后停用；出现锥体外系不良反应而入组前没有使用盐酸苯海索的可加用盐酸苯海索2～4 mg/d直至研究结束。②量表评定：于治疗前、治疗4周及8周末采用PANSS量表评定临床症状，治疗副反应量表（treatment emergent symptom scale，TESS）评定不良反应。由2名主治医师独立进行评定，一致性检验Kappa值为0.83。③PRL测定：分别在治疗前、治疗4周及8周末的早晨8时抽取空腹血5 ml，分离血清（低速离心机，科大创新有限公司，型号KDC-40），置于-20℃保存。PRL采用ELⅠSA法测定，ELⅠSA试剂盒购于武汉优尔生科技股份有限公司。④常规体检：包括体重、血常规、尿常规、血生化及心电图等，于治疗前、治疗4周和8周末进行。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验，计数资料用百分率（%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1 两组患者治疗前后血清PRL水平的比较

入组前，两组PRL比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗第4周末，研究组PRL水平较入组前显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组PRL水平与入组前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗第8周末，对照组PRL水平与入组前比较无明显改变，而研究组PRL水平则进一步降低，与入组前比较差异有统计学意义（P＜0.01）（表2）。

2.2 两组患者治疗前后PANSS评分的比较

研究组入组前PANSS评分与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。研究组在第4周和第8周末的PANSS评分均较入组前水平有所下降，但与对照组比较差异无统计学意义（均P＞0.05）（表3）。

2.3 两组患者不良反应发生率的比较

治疗期间，研究组37例中8例（21.6%）出现不良反应，其中静坐不能3例，失眠3例，头痛2例；对照组36例中6例（16.7%）出现不良反应，其中失眠4例，头痛2例。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者治疗期间血常规、尿常规、血生化及心电图等检查均正常。

抗精神病药物引起的高催乳素血症被认为与药物阻断中枢多巴胺D2受体相关[12]。阿立哌唑与D2有较强的亲和力，并对D2受体有部分激动作用，被视为“多巴胺缓冲剂”[13-14]。多巴胺活动过度时，可减少其传递，而非全部阻断；多巴胺功能低下时则起刺激作用[15]。阿立哌唑的这种药理学特性使得其对PRL影响甚微，同时也显示出它具有拮抗其他抗精神病药引起PRL升高的作用。

本研究发现，在维持原有利培酮治疗的基础上合并使用小剂量阿立哌唑（5 mg/d）可有效降低儿少期精神分裂症患者的高PRL水平（P＜0.05）。治疗前后两组PANSS评分无明显改变（P＞0.05），提示阿立哌唑的D2部分激动作用在降低PRL的同时，并未削弱利培酮的治疗作用。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），说明联合使用小剂量阿立哌唑有良好的安全性。

本研究结果提示，合并低剂量阿立哌唑可有效改善利培酮所致儿少期精神分裂症患者的高催乳素血症，且未增加不良反应。本研究也存在一些不足，如样本量较小、未作长期的随访观察等。血清PRL恢复后能否适时停用阿立哌唑还需要进一步探讨。

[1]Madhusoodanan S，Parida S，Jimenez C.Hyperprolactinemia associated with psychotropics--a review[J].Hum Psychopharmacol，2010，25（4）：281-297.

[2]Kotorki P，Pelka P，Leotsakou C，et al.Reversal of symptomatic antipsychotic-induced hyperprolactinemia with addition of aripiprazole[J].Ann Gen Psychiatry，2010，9（Suppl 1）：s164.

[3]Rocha FL，Hara C，Ramos MG.Using aripiprazole to attenuate paliperidone-induced hyperprolactinemia[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2010，34（6）：1153-1154.

[4]Kishimoto T，Watanabe K，Shimada N，et al.Antipsychoticinduced hyperprolactinemia inhibits the hypothalamo-pituitary-gonadal axis and reduces bone mineral density in male patients with schizophrenia[J].J Clin Psychiatry，2008，69（3）：385-391.

[5]RosenbloomAL.Hyperprolactinemiawithantipsychotic drugs in children and adolescents[J].Ⅰnt J Pediatr Endocrinol，2010，2010：159402.

[6]庞礼娟，宋学勤，李幼辉，等.首发精神分裂症在校患儿的临床特征及治疗[J].实用儿科临床杂志，2011，26（24）：1857.

[7]孟美玲，李清伟，盛建华，等.阿立哌唑治疗抗精神病药物所致高催乳素血症的研究进展[J].精神医学，2015，28（3）：232-234.

[8]赵青霞，孔德荣，殷晓，等.阿立哌唑与利培酮对女性精神分裂症患者催乳素水平及体质量的影响[J].中国实用神经疾病杂志，2014，17（23）：100.

[9]陈景旭，张荣珍，李伟，等.阿立哌唑治疗利培酮所致高催乳素血症的双盲对照研究[J].中国新药杂志，2014，23（7）：811-814.

[10]Lee BJ，Lee SJ，Kim MK，et al.Effect of aripiprazole on cognitive function and hyperprolactinemia in patients with schizophrenia treated with risperidone[J].Clin Psychopharmacol Neurosci，2013，11（2）：60-66.

[11]董景武.疾病和有关健康问题的国际统计分类第十次修订本（ⅠCD-10）[M].北京：人民卫生出版社，1994.

[12]Tsuboi T，Bies RR，Suzuki T，et al.Hyperprolactinemia and estimated dopamine D2 receptor occupancy in patients with schizophrenia：analysis of the CATⅠE data[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2013，45：178-182.

[13]Natesan S，Reckless GE，Nobrega JN，et al.Dissociation between in vivo occupancy and functional antagonism of dopamine D2 receptors：comparing aripiprazole to other antipsychotics in animal models[J].Neuropsychopharmacology，2006，31（9）：1854-1863.

[14]CHRⅠS J.Prolactin and schizophrenia，an evolving relationship//Health management-different approaches and solutions[M].Manchester：Eli Lilly and Company Ltd.，Bas ingstoke，Ramsgate House，2011：433-450.

[15]Naber D，Lambert M.Aripiprazole：a new atypical antipsychotic with a different pharmacological mechanism[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2004，28（8）：1213-1219.

The influence of Aripiprazole on hyperprolactinemia caused by Risperidone in children and adolescent patients with schizophrenia

TU Ya-tingCHEN Hai-bo▲LIANG Feng
Department of Psychiatry Ward 6,Mental Hospital of Jiangxi Province,Nanchang330029,China

[Abstract]Objective To explore the effect of Aripiprazole in the treatment of hyperprolactinemia caused by Risperidone in children and adolescent schizophrenics.Methods 73 children and adolescents with schizophrenia in our hospital from October 2012 to February 2014 were divided into study group(n=37)and control group(n=36).Patients in control group continued to receive the previous therapeutic schemes,and patients in study group received Additional aripiprazole(5 mg/d)for 8 weeks.The serum prolactin(PBL)level was measured at baseline and at the end of 4thand 8thweek,and clinical symptoms and adverse reaction were assessed with the positive and negative syndrome scale(PANSS) and the treatment emergent symptom scale(TESS)at the same time.Results At the end of 4thand 8thweek,the levels of serum PRL in study group were significantly decreased than those of baseline and the levels of control group(all P＜0.05).The serum PRL level did not change during the study period in control group(all P＞0.05).Furthermore,no difference was found between the two groups in the scores of PANSS and TESS at each time point(all P＞0.05).Conclusion Aripiprazole can effectively downregulate the increased serum PRL caused by Risperidone in children and adolescent schizophrenic patients without affecting the adverse drug reaction.

[Key words]Schizophrenia;Children and adolescents;Aripiprazole;Risperidone;Prolactin

[中图分类号]R749.3

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2016）10（c）-0134-03

（收稿日期：2016-09-07本文编辑：王红双）

▲通讯作者