程媛媛　张云东▲

重庆医科大学附属第三医院神经疾病中心，重庆　401120

［摘要］目的系统评价高压氧治疗血管性痴呆的疗效和安全性。方法分别在英文数据库PubMed、Science Online和Ovid英文数据库以及CNKI和万方中文系统，通过使用计算机以及手工检索文献，全面收集关于高压氧治疗血管性痴呆的随机对照试验（RCT），按Cochrane系统评价的方法进行研究，检索时间为建库至2016年2月。结果根据Meta分析结果显示，高压氧组治疗血管性痴呆的效果优于对照组［MD=3.40，95%CI（2.75，4.05）］；7个试验依据日常生活能力（ADL）量表对ADL进行评估，高压氧治疗组治疗后的生活能力明显改善［MD=5.45，95%CI（3.72，7.19）］；2个试验依据长谷川痴呆量表（HDS）对神经功能缺损情况进行评估，结果显示，其对神经功能缺损无明显改善［MD= 4.81，95%CI（2.95，6.67）］。2个试验报道了相关不良事件，主要为短暂性头晕、心悸、睡眠障碍、腹泻等，均无严重不良事件发生。结论本系统评价结果提示，高压氧治疗能有效降低HDS评分，提高ADL、MMSE评分，且不良反应较少，未见严重不良反应，但由于纳入研究数量及质量的限制，还需要进一步行大样本、高质量的研究。

［关键词］高压氧；血管性痴呆； Meta分析；系统评价；随机对照试验

血管性痴呆是缺血性及出血性脑血管病常见的并发症，脑组织由于循环障碍长时间处于缺血缺氧、低灌注，故导致脑局部神经元坏死［1］，患者逐步出现各种临床痴呆，主要表现为智能及认知功能障碍。其在痴呆亚型中的发病率仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）。在发展中国家65岁以上的老年人中，血管性痴呆的患病率为0.6%～2.1%［2］。血管性痴呆不是一个单独的疾病，而是一组脑血管疾病导致的临床综合征，目前的治疗方法尚不能取得明显效果［3］。高压氧治疗（hyperbaric oxygen treatment，HBOT）能改善大脑的血液供应，促进神经元的再生、增殖，对血管性痴呆具有一定疗效［4-5］。目前，关于血管性痴呆无大样本随机对照研究，本文查阅近年来有关HBOT治疗血管性痴呆的文献进行系统评价，观察其疗效及不良反应情况。

1.1　纳入标准

1.1.1　研究设计　设计随机对照试验（RCT），对是否采用分配隐藏及盲法无要求及限制。

1.1.2　研究对象　入选患者均符合美国精神病协会1994年修订的 《精神障碍诊断与统计手册》（DSM-Ⅳ）诊断标准［6］或2002年中华医学会精神病学分会制订的关于血管性痴呆诊断标准草案［7］，并经头颅CT或MRI检查提示多个腔隙性脑梗死、关键部位梗死（如丘脑、基底前脑）或广泛的脑室周围白质损害，年龄、性别不限。排除严重的心、肾功能不全及其他脏器功能衰竭患者，排除有全身感染或恶性疾病患者，排除有酗酒、药物滥用及高血压治疗禁忌的患者。

1.1.3　干预措施 试验组给予HBOT+其他治疗，对照组则单用其他治疗，其中试验组和对照组所用的其他治疗必须一致，药物或非药物治疗均可。试验中关于HBOT的疗程和参数不限。

1.1.4　结局指标　本研究判定指标以简易智力状态检查量表（MMSE）检测患者的认知功能（包括记忆、语言、视空间、执行、计算和理解力及判断力等），以日常生活能力（ADL）量表判定患者的日常生活自理能力，以长谷川痴呆量表（HDS）检测患者的痴呆程度。

1.2　排除标准

①重复报道；②动物试验；③综述性文献；④数据报道有误或不完整，无法提取四格表的文献。

1.3　文献检索

所有文献检索由两位研究者独立进行。以“HBOT、HyperbaricOxygen Therapy、Vasculardementia、VD、VaD”等检索PubMed、EMbase、The Cochrane、Library，以“高压氧、高压氧治疗、血管性痴呆”检索CBM、CNKI、VIP 和wanfang data。检索策略通过多次预检索后确定，检索语种不限。使用Google Scholar、百度文库等查找相关文献，手工检索相关资料及纳入文献的参考文献。检索时限均为建库至2016年2月。以CNKI检索为例，检索策略如下：

#1缺省［主题词］：高压氧

#2缺省［主题词］：高压氧治疗

#3缺省［主题词］：HBOT

#4缺省［主题词］：血管性痴呆

#5#1 OR#2 OR#3

#6#4 AND#5

1.4　文献管理及筛选

由两名评价者独立完成并交叉核对。采用Note Express 2对检索到的文献进行管理，剔除重复的文献后，按照纳入标准及排除标准筛选文献。提取资料主要包括题目、作者、年代、国家、试验方法、是否盲法、是否分配隐藏、纳入样本数、参考标准、疗效判定指标。

1.5　文献质量评价

根据Alejandro Jadad-Bechara等制订的Jadad量表对纳入文献的随机序列的产生、双盲法、退出与失访三方面进行评价，对纳入的RCT进行质量评价。筛选文献≤2分者为低质量临床试验，＞2分者为高质量临床试验。

1.6　统计学处理

采用Cochrane RevMan 5.2软件进行Meta分析，采用均数差（MD）或标准化均数差（SMD）表示定量资料的效应量大小，采用相对危险度（RR）和用95%CI表示分类资料的效应量大小。所有结果用95%CI表示。

2.1　文献检索结果

计算机及手工检索初检出相关文献279篇，经筛选标准，最终纳入16篇文献，共1148例受试者，中文文献16篇，英文文献0篇，文献筛选流程与结果见图1。

 

图1　文献筛选流程与结果图

2.2　质量评价

所有16个试验均未报告是否实施分配盲法、隐藏及具体随机分组方法，不能排除测量性偏倚和选择性偏倚的可能性；所有16个研究均无随访记录。采用Jadad量表进行文献质量评分后，16个试验均为1分，属于低质量研究。

2.3　疗效及安全性分析

2.3.1　疗效分析　其中14个试验［8-21］均采用治疗前后患者的MMSE量表评分情况判定HBOT治疗血管性痴呆的效果。根据Meta分析结果显示，试验组及对照组差异有统计学意义 ［MD=3.40，95%CI（2.75，4.05）］，提示试验组改善患者MMSE评分的疗效明显优于对照组（图2）。对纳入文献发表偏倚性做漏斗图分析，结果显示基本对称，偏倚小（图3）。

 

图2　采用MMSE量表评定治疗末血管性痴呆症状改善的Meta分析

 

图3　纳入文献发表偏倚性分析的漏斗图

［10，14-15，19-22］7个试验依据ADL量表对患者日常生活能力进行评估，比较HBOT前后试验组及对照组的分值变化情况。根据Meta分析结果显示，试验组及对照组差异有统计学意义［MD=5.45，95%CI （3.72，7.19）］（图4）。

 

图4　采用ADL量表评定日常生活能力改善的Meta分析

［12，16，22，23］4个试验依据HDS对神经功能缺损情况进行评估，比较治疗前后试验组及对照组的分值对比变化情况。根据Meta分析结果显示，两组差异无统计学意义［MD=4.81，95%CI（2.95，6.67）］（图5）。

 

图5　采用HDS量表评定痴呆程度的Meta分析

2.3.2　安全性分析　有2个试验报道了不良反应的相关结果，主要表现是短暂性头晕、心悸、腹泻及睡眠障碍等，无严重不良事件发生。另外14个试验均未报道相关不良反应信息。

血管性痴呆的主要临床表现为智能及认知功能障碍，发病率仅次于AD，是一组脑血管疾病导致的临床综合征，包括多发梗死性痴呆、小血管性痴呆、关键部位梗死性痴呆、缺血性痴呆、出血性痴呆、混合型痴呆、常染色体显性遗传动脉病（CADASIL）［24］。本病的临床诊断缺乏理想的生化指标，病理检查是唯一的金标准。CT或MRI检查显示多个腔隙性脑梗死、关键部位梗死（如丘脑、基底前脑）或广泛的脑室周围白质损害改变，可提示病情发展。目前关于本病还没有统一的临床诊断标准，常用的诊断标准包括NINDS-AIREN （Román1993）、ICD 10（WHO 1992）、DSM-Ⅳ（APA 1994）、中华医学会精神病学分会制订的血管性痴呆诊断标准草案（2002）等。血管性痴呆的危险因素包括脑血管疾病危险因素（如血脂异常、高血压、糖尿病、高同型半胱氨酸血症等），也包括遗传性因素，特别是卒中会极大地增加痴呆的发生［25］。目前的治疗多集中在血管、神经的保护以及危险因素的预防，尚未有极大临床改善的治疗，药物治疗血管性痴呆的远期认知功能改善仍有限。

HBOT是在＞1个绝对大气压（ATA）的环境中吸入高浓度纯氧的治疗方式，其对颅脑损伤、神经保护、意识水平的改善有一定疗效。HBOT治疗血管性痴呆的机制有以下几种：提高组织的氧分压，增加血液、组织的溶解氧，改善大脑的氧供，促进能量代谢［24-26］；促进神经细胞的分化及再生［3-4］；有效地抑制脑组织损伤后内源性毒性产物的生成，避免或减轻了自由基对神经细胞膜的损害［27］；能减轻缺血细胞膜的离子泵损伤，使细胞内外的离子分布趋于正常，保持细胞膜的稳定［28-29］。

关键词：本文以“高压氧”“血管性痴呆”为检索多个中英文数据库，找到多篇文献报告，结果显示高压氧联合药物治疗血管性痴呆较单纯药物治疗血管性痴呆的效果更为明显，但各个研究报告中的样本量均较小，不能形成循证医学依据。本文充分查阅相关中英文文献后最终纳入16个试验，共1148例患者，系统地评价了关于HBOT治疗血管性痴呆的疗效及安全性情况。

本研究中的16个试验均为开放对照试验，无安慰剂对照。所有实验的Jadad评分均为1分，为低质量文献。Meta分析发现，合并MMSE、HDS、ADL数据后，数据异质性大，I2＞50%，其余数据均使用随机效应模型。14个试验均采用高压氧联合药物治疗前后血管性痴呆患者MMSE量表评分的减少情况来判定临床疗效，Meta分析结果显示两组差异有统计学意义［MD=3.40，95%CI（2.75，4.05）］；7个试验依据ADL量表对日常生活能力进行评估，比较治疗前后治疗组及对照组的分值变化情况，Meta分析结果显示两组差异有统计学意义［MD=5.45，95%CI（3.72，7.19）］；2个试验依据HDS对神经功能缺损情况进行评估［11，18］，比较治疗前后治疗组及对照组的分值变化情况，Meta分析结果显示两组差异无统计学意义［MD=4.81，95% CI（2.95，6.67）］，提示高压氧联合其他治疗较单纯其他治疗效果更为明显。

本研究结果显示，HBOT治疗血管性痴呆的不良反应较少，安全，患者容易耐受，但大部分研究未报道不良反应，有待更加严密的研究证实。

综上所述，HBOT治疗血管性痴呆有部分疗效，可降低HDS量表评分，提高MMSE、ADL量表评分，且不良反应较少，安全，值得临床推广应用，但由于纳入研究文献的质量均偏低，还需进一步行大样本、高质量的相关研究，以便为临床提供更为有利的循证医学依据。

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Meta analysis of random ized controlled trials of hyperbaric oxygen in treating vascular dementia

CHENG Yuan-yuan　ZHANG Yun-dong▲
Center for Neurological Disorders，the Third Hospital Affiliated to Chongqing Medical University，Chongqing　401120，China

[Abstract]Objective To systematically evaluate the effect and safety about hyperbaric oxygen in treating vascular dementia. Methods Randomized controlled trials（RCT）ofhyperbaric oxygen therapy in treating vascular dementiawere comprehensive collected by using computer and manual retrieval from English database liked PubMed，Science Online and Ovid，CNKIand wanfang Chinese system.The study was conducted according to Cochrane system evaluation.The search time was up to February 2016 from the database established.Results The results showed from Meta analysis that the hyperbaric oxygen groupwasbetter than that the controlgroup in treating vascular dementia［MD=3.40，95%CI（2.75，4.05）］；7 experiments were conducted to evaluate the ability of daily life based on ADL showed that the life quality in hyperbaric oxygen group improved obviously after treatment［MD=5.45，95%CI（3.72，7.19）］；2 experimentswere conducted to evaluate the nerve function defect situation based on HDS showed that nerve function defect had no obvious improved ［MD=4.81，95%CI（2.95，6.67）］.2 of the trials reported the adverse events and weremainly of transient dizziness，palpitation，sleep disorder and diarrhea，and any serious adverse effects happened.Conclusion This system evaluation shows that hyperbaric oxygen can decrease HDS scale score effectively，enhance ADL and MMSE score，with less adverse effects and any serious adverse effects.However，due to the limitations of the quantity and quality of the included studies，further research on the high quality of the large sample is needed.

[Key words]Hyperbaric oxygen；Vascular dementia；Meta analysis；System evaluation；Randomized controlled trial

［中图分类号］R749.1　

［文献标识码］A　

［文章编号］1674-4721（2016）10（b）-0016-05

［作者简介］程媛媛（1979-），女，神经病学硕士，主治医师，主要从事脑血管方向的研究

通讯作者：▲张云东（1968-），男，神经外科博士后，硕士研究生导师，重庆医科大学附属第三医院神经疾病中心主任，主要从事颅内深部复杂肿瘤显微手术及重型颅脑创伤的救治工作

收稿日期：（2016-07-26 本文编辑：祁海文）