李　峰1　何　华2　朱亚飞1　江丽霞2　王　琴1

1.赣南医学院第一附属医院妇科，江西赣州　341000；2.赣南医学院第一附属医院检验科，江西赣州　341000

［摘要］目的 通过卵巢肿瘤患者血清人附睾蛋白4（HE4）及糖类抗原125（CA125）的检测，建立一种预测卵巢恶性肿瘤的简便有效方法。方法 采用罗氏电化学发光法检测2013年1月～2014年12月我院453例女性血清HE4、CA125水平，其中卵巢恶性肿瘤患者80例，卵巢良性肿瘤患者373例（包括卵巢子宫内膜异位囊肿135例，卵巢畸胎瘤116例，黏液性和浆液性囊腺瘤45例，卵巢单纯性囊肿51例，黄体囊肿26例）。对所有结果进行统计学分析。结果 血清HE4水平在不同卵巢良性肿瘤患者各组间两两比较，差异无统计学意义 （P＞0.05）；而血清CA125水平，卵巢子宫内膜异位囊肿组高于其他组，差异有统计学意义（P＜0.05），其余各组间两两比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。若以良性卵巢肿瘤为对照，在血清HE4的cut-off值为126.2 pmol/L时，卵巢恶性肿瘤患者的临床诊断灵敏度为72.5%。结论HE4及CA125是临床辅助卵巢肿瘤诊断的较好指标。

［关键词］卵巢肿瘤；人附睾蛋白4；糖类抗原125；肿瘤标志物

卵巢肿瘤是危及女性健康和生命的妇科常见疾病之一，其中卵巢恶性肿瘤的死亡率居女性生殖系统恶性肿瘤首位。卵巢肿瘤发病隐匿，组织病理学复杂多样，而卵巢恶性肿瘤可较早发生转移，目前缺乏简便有效的卵巢肿瘤检测及卵巢肿瘤良恶性鉴别的方法，使卵巢肿瘤患者的早期临床诊断相对困难而延误治疗。因此寻求一种简便、有效的方法来早期诊断卵巢肿瘤，是目前研究的热点和难点。随着科学技术的发展，人血清肿瘤标志物检测已经逐渐成为诊断和鉴别卵巢肿瘤常用的检查手段。本研究通过检测卵巢肿瘤患者血清人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）和糖类抗原125（carbohydrate antigen，CA125）水平，探讨HE4和CA125检测对卵巢肿瘤诊断的临床意义和价值。

1.1　一般资料

选取2013年1月～2014年12月于赣南医学院第一附属医院妇科住院手术治疗并经病理检查确诊的453例卵巢肿瘤患者，其中卵巢恶性肿瘤患者80例，年龄29～70岁，平均48.5岁；卵巢良性肿瘤患者373例（包括卵巢子宫内膜异位囊肿135例，卵巢成熟性畸胎瘤116例，黏液性和浆液性囊腺瘤45例，卵巢单纯性囊肿51例，卵巢黄体囊肿26例），年龄20～79岁，平均38.9岁。所有研究对象均取得其知情同意。

1.2　检测方法、仪器和试剂

所有研究对象均于清晨空腹静脉采血3 ml，所有患者采血前均未经化疗、放疗、手术等治疗，及时分离血清，罗氏电化学发光法检测血清HE4、CA125水平。检测仪器为德国罗氏全自动电化学发光仪Cobas E601，试剂、校准品和质控品均为罗氏原装配套产品。将卵巢良性肿瘤按其性质分为5组：子宫内膜异位囊肿组、成熟性畸胎瘤组、囊腺瘤组、卵巢单纯性囊肿组及黄体囊肿组，测量HE4、CA125水平，并组间进行比较。采用罗氏公司提供的血清HE4和CA125的cutoff值，分析不同类型卵巢良性肿瘤中的阳性情况。

1.3　统计学分析

采用SPSS 17.0软件对数据进行分析，非正态分布的定量数据采用M（P25，P75）描述，组间定量数据的比较采用单因素方差分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1　不同类型卵巢良性肿瘤血清HE4、CA125水平的比较

血清HE4水平各组间两两比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；血清CA125水平比较，卵巢子宫内膜异位囊肿组与其他组两两比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；其余各组之间两两比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。本cut-off值提高了血清HE4在卵巢恶性肿瘤中的临床诊断灵敏度，但差异无统计学意义。

2.2　不同类型卵巢良性肿瘤中阳性情况的比较

以罗氏公司的140 pmol/L为cutoff值，血清HE4水平预测不同类型卵巢良性肿瘤的特异性在不同类型卵巢良性肿瘤患者各组之间两两比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；而血清CA125水平预测不同类型卵巢良性肿瘤的特异性中发现，卵巢子宫内膜异位囊肿组高于其他组，差异有统计学意义（P＜0.05），其余各组之间两两比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

2.3　血清HE4水平在卵巢良恶性肿瘤中的诊断域值分析及临床应用

由于血清HE4水平升高有临床意义，同时便于和罗氏试剂说明书提供的参考区间进行比较，取其单侧98%的置信区间上限计算HE4的cut off值。以卵巢良性肿瘤为对照组，取卵巢良性肿瘤患者中血清HE4水平单侧98%的置信区间为卵巢恶性肿瘤的诊断域值，则血清HE4的cut-off值为126.2 pmol/L，利用此cut-off值，在80例病理确诊的卵巢恶性肿瘤中有58例HE4阳性，临床诊断灵敏度为72.5%（58/80）；而根据罗氏提供的参考区间，在80例病理确诊的卵巢恶性肿瘤中仅有52例HE4阳性，临床诊断灵敏度为65.0%（52/80）。相对于罗氏提供的参考区间，使用

卵巢肿瘤是影响女性健康的常见肿瘤之一，其中卵巢恶性肿瘤的发病率在女性生殖系统肿瘤中位居第3位，仅次于宫颈癌及子宫内膜癌。由于卵巢解剖结构位于女性盆腔深部，卵巢肿瘤患者早期缺乏症状，不易被察觉，加上目前尚缺乏准确有效的卵巢肿瘤筛查手段，大部分卵巢恶性肿瘤患者被诊断时已是晚期病例，以致严重影响女性生命和健康。如果能早期发现卵巢肿瘤将大大提高患者的生存率和预后效果［1］。寻找灵敏度、特异度高的肿瘤标志物，提高卵巢肿瘤的早期诊断率，对改善治疗效果、降低卵巢恶性肿瘤患者病死率有重要意义。血清学肿瘤标志物检测已逐渐成为卵巢肿瘤常用的检测手段。CA125是一种大分子多聚糖蛋白，相对分子质量＞200 000，是重要的卵巢肿瘤相关抗原，存在于卵巢上皮性肿瘤组织和患者血清中，自1981年发现至今，是目前用于卵巢肿瘤诊断的常用肿瘤标志物，在辅助卵巢恶性肿瘤的临床诊断、化疗监测和随访中发挥重要作用，其价格低、操作简单等优势成为临床医生首选指标［2］。在1%～2%的正常个体、盆腔炎、子宫内膜异位症、一些非卵巢恶性肿瘤等患者中CA125也升高，而约20%的卵巢恶性肿瘤患者CA125并不升高［3-5］，因此，CA125在卵巢肿瘤诊断中的敏感性不高，在临床应用中存在一定的局限性。因此，人们寻找到了一种新的肿瘤标志物——HE4。HE4是一种酸性蛋白，是目前继CA125后被认可的新的卵巢上皮性肿瘤标志物，其基因最早是在人附睾远端上皮细胞中被发现。研究显示，其在卵巢恶性肿瘤组织中含量很高［6］，而在正常组织及大多数非卵巢恶性肿瘤中含量极低，表明HE4与卵巢恶性肿瘤的发生有关，提示HE4是诊断卵巢恶性肿瘤较好的肿瘤标志物。江涛等［7］研究发现，卵巢癌患者血清HE4水平显著高于卵巢良性肿瘤患者，认为HE4在早期卵巢癌的鉴别诊断中有很好的应用价值，是特异性较高的卵巢恶性肿瘤血清标志物。

本文结果显示，卵巢恶性肿瘤患者血清的HE4 及CA125水平明显高于卵巢良性肿瘤患者，而各组卵巢良性肿瘤患者间HE4水平无明显差异，卵巢子宫内膜异位囊肿患者的血清CA125水平高于其他各组卵巢良性肿瘤患者。这进一步证实了HE4及CA125是卵巢恶性肿瘤重要的标志物，其联合检测已被广泛用于卵巢癌的早期诊断与鉴别诊断中［8-10］。本研究还发现，血清HE4的cut-off值为126.2 pmol/L时，临床诊断卵巢恶性肿瘤的灵敏度为72.5%，相对于罗氏公司提供的参考区间，使用本cut-off值明显提高了血清HE4在卵巢恶性肿瘤中的临床诊断灵敏度。本研究为临床提供了重要的参考证据，血清HE4 与CA125联合检测对卵巢肿瘤的早期诊断、早期治疗具有重要的临床价值，可使患者得到及时治疗，提高患者生活质量，降低病死率。更详细的结果有待于进一步加大样本量进行研究，期待能制定HE4水平的医学参考标准范围，以便可以进一步对卵巢各种性质的良恶性肿瘤做出鉴别并提供依据［11-13］。

［1］Rauh-Hain JA，Krivak TC，Del Carmen MG，et al.Ovarian cancer screening and early detection in the general population［J］.Rev Obstet Gynecol，2011，4（1）：15-21.

［2］秦雪，刘鑫丽，王欣彦，等.血清CA125变化与上皮性卵巢癌预后及复发关系研究［J］.中国实用妇科与产科杂志，2016，32（5）：473-476.

［3］Kenemans P，Yedema CA，Bon GG，et al.CA125 in gynecological pathology a review［J］.Eur JObstet Gynecol Reprod Biol，2003，49（1-2）：115-124.

［4］Park Y，Lee JH，Hong DJ，et al.Diagnostic performances of HE4 and CA125 for the detection of ovarian cancer from patients with various gynecologic and non-gynecologic diseases［J］.Clin Biochem，2011，44（10-11）：884-888.

［5］Rosen DG，Wang L，Atkinson JN，et al.Potential markers that complement expression of CA125 in epithelial ovarian cancer［J］.Gynecol Oncol，2005，99（2）：267-277.

［6］Steffensen KD，Waldstrom M，Brandslund I，et al.Prognostic impact of prechemotherapy serum levels of HER2，CA125，and HE4 in ovarian cancer patients［J］.Int JGynecol Cancer，2011，21（6）：1040-1047.

［7］江涛，周芳芳，李军，等.血清人附睾蛋白4和糖类抗原125检测在早期卵巢癌诊断中的应用［J］.微循环学杂志，2016，26（2）：63-65

［8］Ferrar S，Braga F，LanzoniM，et al.Serum human epididymis protein 4 vs.carbohydrate antigen 125 for ovarian cancer diagnosis：asystematic review［J］.Clin Pathol，2013，66（4）：273-281.

［9］Zheng H，Gao Y.Serum HE4 as a useful biomarker in discriminating ovarian cancer from benign pelvic disease［J］.Int JGynecol Cancer，2012，22（6）：1000-1005.

［10］张松铭，汪丽霞.血清HE4与血清CA125在卵巢癌临床诊断的应用价值［J］.中国现代医生，2015，53（27）：112-114.

［11］Gislefoss RE，Langseth H，Bolstad N，et al.HE4 as an early detection biomarker of epithelial ovarian cancer：investigations in prediagnostic specimens from the Janus serumbank［J］.Int JGynecol Cancer，2015，25（9）：1608-1615.

［12］Wilailak S，Chan KK，Chen CA，et al.Distinguishing benign form malignant pelvic mass utilizing an algorithm with HE4，menopausal status，and ultrasound findings［J］.JGynecol Oncol，2015，26（1）：46-53.

［13］吴红娟，戴云先，刘广珍.血清HE4、CA125联合检测对卵巢癌的诊断价值［J］.中国医药科学，2015，5（23）：123-125.

The app lication value of tumormarkers HE4 and CA125 in ovarian tumor

LI Feng1HE Hua2ZHU Ya-fei1JIANG Li-xia2WANG Qin1
1.Department of Gynecology，the First Affiliated Hospital of Gannan Medical College in Jiangxi Province，Ganzhou 341000，China；2.Department of Clinical Laboratory，the First Affiliated Hospital of Gannan Medical College in Jiangxi Province，Ganzhou　341000，China

［Abstract］Objective To establish a simple and effectivemethod of predicting ovarianmalignant tumor by the detection of serum human epididymis protein 4　（HE4）and carbohydrate antigen 125　（CA125）of patients with ovarian tumor. Methods Serum HE4 and CA125 levels of 453 patients with ovarian tumor in our hospital from January 2013 to December 2014 were determined by Roche electrochemical luminescence method.Among them，80 patients with ovarian malignant tumor，373 patientswith ovarian benign tumors（including 135 cases of ovarian endometriosis cyst，116 cases of ovarian teratoma，45 cases ofmucous and serous cystadenoma，51 cases of ovarian simple cyst and 26 cases of corpus luteum cyst）.All the results were statistically analysed.Results Comparison of serum HE4 levels between patients with ovarian benign tumor，there was no statistically significant difference　（P＞0.05）；serum CA125 level of ovarian endometriosis cyst group was higher than that of other groups，the differencewas statistically significant（P＜0.05），Comparison between the rest of the group，there was no statistically significant difference　（P＞0.05）.If compared with benign ovarian tumors，serum HE4 cut-off value was 126.2 pmol/L，the clinical diagnosis sensitivity in patients with ovarian malignant tumorwas 72.5%.Conclusion HE4 and CA125 are better clinical auxiliary diagnosis indicator of ovarian tumor.

［Key words］Ovarian tumor；Human epididymis protein 4；Carbohydrate antigen 125；Tumormarker

［中图分类号］R737.31

［文献标识码］A

［文章编号］1674-4721（2016）09（b）-0043-03

（收稿日期：2016-07-14本文编辑：方菊花）

［基金项目］江西省卫生计生委科技计划项目（20141113）；赣南医学院科研课题（ZD201301）

［作者简介］李峰，女，副主任医师