电位滴定法测定盐酸安他唑啉含量
张文杰
沈阳医学院附属第二医院药剂科，辽宁沈阳110002
［摘要］目的　建立快速、准确、环保、灵敏度高的测定盐酸安他唑啉含量的方法。方法　采用Mettler DL-50自动电位滴定仪，以5.0ml盐酸和50ml乙醇作溶剂，氢氧化钠做滴定剂进行电位滴定，比较电位滴定法与非水滴定法的结果。结果　取样量在0.12～0.35 g范围内，线性良好，r=0.9998（n=6），准确度RSD为0.3%，重复性RSD为0.2%和0.3%。电位滴定法与非水滴定法测定结果一致。结论　电位滴定法快速、准确、灵敏，且消除了现行方法对环境的污染因素，可作为盐酸安他唑啉含量的测定方法。
［关键词］盐酸安他唑啉；电位滴定法；含量测定
盐酸安他唑啉是一种4，5-二氢-N-苯甲基-1H-咪唑-2-甲胺盐酸盐，是抗组胺受体拮抗剂，具有抗组胺和抗胆碱作用。通过干扰心肌细胞膜对钠、钾离子的渗透，减慢心肌的传导，轻度阻滞交感神经，来增加周围血管的阻力及降低心排血量。临床上主用于治疗房性、室性早搏，室性心动过速，房颤等心律失常及过敏性疾病［1-3］。查找相关资料，并未发现相关的药品不良反应报告。临床常应用其制成100mg的薄膜衣片和注射剂。《中国药典》2015版［4］中盐酸安他唑啉项下规定盐酸安他唑啉的含量为不低于98%，测定方法为非水滴定法。非水滴定法测定滴定剂为高氯酸，滴定过程中需加醋酸汞试液，消除本品中盐酸盐对滴定结果的影响。醋酸汞具有较大毒性，能造成环境污染，同时对操作人员的劳动保护要求较高。为寻找一种方便可行、减少污染、降低企业操作成本的方法，本文参照《英国药典》［5］采用电位滴定的方法对盐酸安他唑啉的含量测定方法进行了研究。该方法供试品溶液溶解快速，滴定剂及指示剂配制简单方便，有两个明显的滴定突跃，便于结果观察，符合电位滴定要求，且该方法操作简便、试验灵敏度高、对操作要求低，减轻环境污染，符合GMP要求，可以作为企业生产检验的标准，也可为国家药品标准提供参考。
1　仪器与试药
1.1　仪器
Mettler DL-50自动电位滴定仪（瑞士梅特勒-托利多），Sartorius R200D型电子天平（德国赛多利斯）。
1.2　试剂及试药
乙醇，醋酸汞，氢氧化钠，高氯酸滴定液（0.1mol/L），盐酸溶液（0.01mol/L）、酚酞指示液、结晶紫指示液均为AR级分析纯；盐酸安他唑啉取自河南安阳玉威制药有限公司（批号141005；141201；141203）和上海特化医药科技有限公司（150203；150312；150121）。
2　方法与结果
2.1　操作方法
中国药典CP的操作方法［4］：取供试品0.2 g，精密称定，加冰醋酸20 m l，加醋酸汞试液5 m l，待测。照非水滴定法（附录ⅦB），用高氯酸钾滴定液（0.01mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正，记录消耗高氯酸滴定液的体积数（m l），每1 ml的高氯酸钾滴定液（0.01mol/L）相当于30.18mg的C17H19N3·HCl。
英国药典BP［4］的操作方法：取供试品0.250 g，精密称定，加100ml乙醇使其溶解，加0.1ml酚酞指示液，用乙醇制氢氧化钠滴定液（0.1 mol/L），电位法指示滴定终点。
拟定标准操作方法：取供试品0.25 g，精密称定，加盐酸溶液（0.01 mol/L）5.0 ml，加50 ml乙醇使其溶解，待测。照电位滴定法（附录ⅦA），用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定，记录两个突跃点消耗的滴定液的体积差△V=V2-V1（ml），即为滴定终点时所消耗的滴定液的体积［3］。
滴定终点的确定：本实验的滴定终点采用作图法，以指示电极的电位（E）为纵坐标，以滴定液体积为横坐标，绘制滴定曲线，以滴定曲线的陡然上升或下降部分的中点或曲线得拐点为滴定终点。本方法有两个明显的电位滴定突跃，能清晰指示滴定终点。适合采用电位滴定法（图1）。

 
图1　电位滴定突跃图
2.2　方法学验证
2.2.1　重复性试验一　取河南安阳玉威制药有限公司样品（批号141005）6份，每份约0.25 g，精密称定，照拟定的标准测定，分别由两名操作人员同时进行操作，结果平均值为100.2%，RSD为0.2%（表1）。
表1　重复性试验一结果

2.2.2　重复性试验二　取河南安阳玉威制药有限公司（批号141005）和上海特化医药科技有限公司（批号150203）样品各3份，每份约0.25 g，精密称定，照拟定的标准测定，分别由同一操作人员操作，0、30、60、90、120、150min。结果平均值为99.96%，RSD为0.3%（表2）。结果显示本实验方法重复性较好。
表2　重复性试验二结果

2.2.3　准确性考察　取河南安阳玉威制药有限公司三个不同批次的样品按照拟定方法与英国药典方法和中国药典方法进行对比试验，结果显示RSD为0.3%，（表3）。
表3　对比试验结果

2.2.4　线性关系范围考察　取河南安阳玉威制药有限公司（批号141005）样品进行线性试验，精密称取样品5份。分别相当于0.25 g的40%、60%、80%、100%、120%、140%即0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35 g。按新方法进行含量测定。以称样量为横坐标，两个滴定突跃之间消耗滴定液体积为纵坐标，用最小二乘法进行线性回归分析，绘制标准曲线，得线性方程y=65.065-0.582x；相关系数r=0.9998。说明拟定实验方法具有操作上的可行性和质量的可控性，可以作为含量测定的方法。
2.3.含量测定
取河南安阳玉威制药有限公司3个不同批号的供试品，照拟定的新方法进行含量测定，批号为141005、141201、14120的含量分别为100.3%、100.1%、99.8%，符合中国药典关于含量标示量的要求。
3　讨论
本品收载于《欧洲药典》［6］《英国药典》及《中国药典》。《中国药典》2010及2015版收载标准为非水滴定法。非水滴定法采用高氯酸为滴定剂，为了消除本品中盐酸根对滴定结果的影响，在反应中加醋酸汞试液。醋酸汞中的汞对环境有污染，毒性大，对操作要求高。查找相关资料［7-13］，并参照欧洲药典和英国药典有关该品种项下的方法，对本品的含量测定方法进行了修定。本品采用电位滴定法有明显的两个滴定突跃，符合滴定要求；本实验在操作过程中，为避免由不同实验人员产生不同实验结果，重复性试验设计为由不同实验人员同时操作，所得实验结果进行对比，差异无统计学意义，消除了人为主观因素的影响。实验试剂有乙醇，因本品为原料药，排除赋形剂的影响，只采用盐酸和乙醇即已快速溶解，在常温下充分完成滴定实验，避免因温度升高引起乙醇缺失，影响实验结果。在准确性试验中，分别采用3 h内完成实验，结果未见明显差异，消除客观因素的影响；本方法消除了对环境污染的弊端，操作简洁，精密度高，重现性好，可以作为含量测定的方法。
本方法采用醇制氢氧化钠做为滴定剂，先用强碱氢氧化钠滴定液（0.1 mol/L）滴定盐酸强酸溶液，然后滴定弱酸溶液，溶液中应溶解部分二氧化碳而产生的弱酸需要消耗少量的氢氧化钠滴定液，二氧化碳消耗的滴定液会使滴定结果偏高，这是结果偏高的原因之一。
滴定乙醇和5m l的盐酸溶液（0.01mol/L）产生第一个滴定突跃，此时定位滴定终点会使盐酸安他唑啉中的盐酸根没有被消除，因此需要继续滴定，同时滴定二氧化碳产生的碳酸根，为了减少碳酸根带来的影响，取两个滴定中点为滴定终点，避免由二氧化碳而产生的偏高值。
本实验对氢氧化钠滴定液的存放时间进行标定，发现标定时间在24 h内，无明显影响。但放置时间越长，吸收二氧化碳的机会越多，实验就会消耗更多的盐酸，使测定结果偏高，所以氢氧化钠滴定液应当日配制，标定后即完成本试验操作。
盐酸溶液（0.01mol/L）和氢氧化钠溶液（0.1mol/L）的配置均应采用新沸的蒸馏水，放冷后进行配置，也可以减少二氧化碳对结果的影响。
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Determ ination of sntazoline hydrochloride potentiometric titration
ZHANGWen-jie
Departmentof Parmacy，the Second Hospital Affiliated to Shenyang Medical College，Shenyang 110002，China
 
［Abstract］Objective To establish a rapid and accurate，environmental protection，high sensitivity method for the determination of antazoline hydrochloride.Methods The potentiometric titration was performed on Mettler DL-50 and Mettler DG115-GC using 5.0 ml hydrochloric acid and 50 ml ethylalcohol as solvent and Sodium hydroxide as titrantion.The potentiometric titration in contrastwas compared with non-aqueous titration method.Results The linear range ofweight was 0.12 to 0.35g（r=0.9998，n=6），the RSD of accuracy experiment and repeatability experimentwere 0.3%，0.2%and 0.3%.Potentiometric titration and non-aqueous titration results were consistent.Conclusion Potentiometric titration method is fast，accurate，sensitive，and elimination of the existingmethods of environmental pollution factors，can be used as bupropion hydrochloride hismethod for the determination of imidazoline
［Key words］Antazoline hydrochloride；Potentiometric titration；Determination
［中图分类号］R927.2
［文献标识码］A
［文章编号］1674-4721（2016）09（a）-0009-03
（收稿日期：2016-05-20本文编辑：王红双）
［作者简介］张文杰（1972-），女，本科，副主任中药师，主要从事药物质量分析