余　亮　冯　翰▲　俞颖慧
江西省景德镇市第一人民医院妇产科，江西景德镇　333000

［摘要］妊娠期高血压疾病是目前世界上妊娠期导致孕产妇及围生儿死亡的主要疾病之一，其发病原因不明确，故成为目前研究的热点，多集中在免疫、细胞凋亡、组织相容性及激素等相关的研究。但是其发病机制非一元论解释，免疫因素因其在局部和全身的突出影响，受到更多的关注，故本文对妊娠期高血压疾病的免疫学机制做一综述。

［关键词］妊娠期高血压疾病；免疫学；机制

妊娠期高血压疾病是妊娠期特有的疾病，主要发生在妊娠20周以后，以高血压、蛋白尿、胎儿生长受限等为主要临床表现且伴有全身脏器损害的疾病，是严重威胁母婴安全，导致孕产妇和围生儿死亡的重要原因之一［1］。其临床表现的复杂性和各靶器官受累的不平行性，提示其发生可能和多因素有关，目前研究表明和以下几点有关。①遗传因素：发病有家族倾向、母系遗传、人种的区别，研究证实子痫前期发病其遗传具有多态性及基因变异等［2］。②免疫因素：妊娠本身是半同种异体移植的过程，正常妊娠过程近10个月，未发生免疫排斥，考虑母体的免疫耐受保证妊娠的继续。③血管内皮受损：有研究发现妊娠高血压综合征患者血清中存在细胞毒性因子可导致血管内皮激活，功能障碍和结构损伤，是妊娠期高血压疾病发病的重要原因之一［3］。④营养学因素：如缺钙及维生素D、肥胖及糖尿病等增加妊娠期高血压疾病的发生。⑤胎盘或滋养细胞缺血、多胎妊娠、羊水过多、初产妇等因素均可导致子宫压力过大，影响子宫血液供应，造成子宫胎盘缺血，导致血管痉挛，血压升高［4］。但是依据腹腔妊娠及葡萄胎也可发生子痫前期-子痫的现象推断，胎盘缺血可能更重要，而且胎盘缺血的关键可能在于滋养细胞缺血。⑥氧化应激：氧化应激是指体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化、抗氧化作用减弱。研究表明正常妊娠期氧化和抗氧化作用保持相对平衡，不会产生氧化应激，子痫前期存在明显氧化应激反应［5］。

随着分子免疫领域的发展，妊娠期高血压疾病免疫学病因受到了越来越多的关注。免疫学机制与妊娠期高血压疾病的预测、预防、治疗密切相关。从受精卵着床到胚胎的发育、胎盘的形成再到胎儿的分娩，免疫机制都贯穿其内，免疫状态的失衡导致妊娠期高血压疾病等病理性妊娠的发生。本文就免疫学因素在妊娠期高血压疾病发生的作用做一阐述。

1.1　孕激素

早期由妊娠黄体产生，孕3个月后胎盘合体滋养细胞产生。孕酮是母胎界面的关键性免疫抑制因子。有研究［6］证实，早期妊娠是孕酮上调HLA-G基因在滋养细胞层的表达。孕酮可以刺激T细胞分化为Th2，分泌抑炎性细胞因子IL-4、IL-6及IL-10等，维持免疫耐受子痫前期患者体内孕激素水平降低［7-8］。

1.2雌激素

低剂量雌激素增强免疫反应，高浓度雌激素抑制细胞免疫。研究［9］发现正常妊娠机体内的雌二醇可以促进Treg增殖，而且雌二醇预处理的调节性T细胞抑制功能增强。曹卫平等［10］的研究发现，妊娠子痫前期患者血清雌激素及孕酮含量低于正常妊娠妇女。

1.3　绒毛膜促性腺激素

滋养层细胞分泌糖蛋白激素，在滋养层表面浓度很高，促进黄体孕激素的释放，并且抑制淋巴细胞的免疫活性，在免疫耐受中发挥作用［11］，形成免疫屏障，阻止母体对滋养层的免疫攻击。中孕期高水平母血清游离人绒毛膜促性腺激素与子痫前期的发生有关［12］。

2.1　自然杀伤细胞（nacture kill cells，NK）

NK细胞是骨髓来源的大颗粒淋巴细胞，是先天性免疫系统的重要组成部分，其无需抗原致敏可直接杀伤靶细胞。研究表明早期妊娠时NK细胞占子宫蜕膜淋巴细胞的70%～80%［13］，在胚胎的分化、生长，及滋养细胞侵入母体肌层、母胎界面的免疫耐受过程中发挥作用［14］。子宫NK细胞通过分泌趋化因子、细胞因子和血管生成因子共同引导和支持绒毛膜外滋养细胞侵入子宫螺旋动脉，重铸螺旋动脉，扩大螺旋动脉管径，使胎盘得到足够的血液灌注［15-16］。

蜕膜NK细胞与外周血不同，分为CD56阳性CD16阴性和CD56阴性CD16阳性2个亚型：前者为分泌型，后者为细胞毒性。正常妊娠状态下分泌型NK细胞分泌多种细胞因子，保持与细胞毒性NK细胞的平衡，维持胎盘的免疫耐受。根据其分泌细胞因子不同分为以下几种：①NK1分泌IFN-γ、TNF-α因子。IFN-γ有利于巨噬细胞对抗原的吞噬，NK细胞对靶细胞的杀伤，增强机体免疫应答能力。IFN-γ可使巨噬细胞表面MHCⅡ类分子的表达增加，增强其抗原呈递能力；同时还可以刺激中性粒细胞，增强其吞噬能力，活化NK细胞，增强其细胞毒作用等来参与免疫调节。研究发现正常妊娠状态下孕早期NK细胞高分泌IFN-γ，从而抑制局部形成的Th17细胞，维持母胎免疫耐受［17］。梁慧丽等［18］的研究证实在子痫前期患者的血清中IFN-γ升高，是扩大炎症反应和内皮细胞功能失调的主要物质。TNF-α属于炎症介质，具有血管内皮损伤，抑制NO形成与释放，促进细胞凋亡，研究证实妊娠期高血压疾病使其血清分泌升高［19］。②NK2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-13。IL-4的生物作用，包括刺激活化B细胞和T细胞增殖、CD4+T细胞分化成Ⅱ型辅助T细胞，它也在调节体液免疫和适应性免疫中起关键作用，在妊娠期高血压疾病中检测其低于正常孕妇［18］。③NK3分泌TGF-β（转化因子）免疫抑制因子之一，刺激子宫内膜脱膜样改变，促进滋养层分化为无侵蚀性合体滋养层，限制滋养层过度侵蚀，抑制NK细胞的增生与杀伤活性［20］。④NKr1分泌IL-10间接抑制Th1型细胞因子，抑制细胞免疫，致细胞免疫反应下降，促进B细胞活化和抗体分泌，体液免疫增强。IL-10促进Th2型细胞因子具有抑制炎症反应、减少炎性细胞因子的作用。妊娠期高血压疾病IL-10减少。

2.2　 T淋巴细胞

T淋巴细胞是人体重要的免疫细胞，分为Th1、Th2、Th17、Treg、γδT几个亚型。Th1细胞主要分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α等促炎性细胞因子，具有损害胎盘组织，抑制滋养细胞生长及抑制胚胎发育的作用。Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-13以及IL-10等抑炎性细胞因子。大量研究证实，正常妊娠状态下Th1/ Th2平衡偏向Th2体液免疫，Th2抑制型免疫反应占优势从而保护胎儿。子痫前期时Th1/Th2失衡偏向于Th1优势型［21］。Th17细胞介导炎性反应和自身免疫性疾病，而Treg则相反，具有抗炎性反应和维持自身免疫耐受的功能［22］，两者在特定条件下可以相互转化［23］。郭艳艳等［24］的研究发现正常妊娠状态下Treg/Th17比值明显升高，子痫前期患者外周血中Th17/Treg比值升高。Miko等［25］报道γδT细胞数量增加有利于免疫耐受的建立。

2.3　巨噬细胞变化

子痫前期子宫内膜的巨噬细胞大量增多并被激活，参与胎盘局部过度的炎症反应和免疫反应，参与子痫前期的病理生理过程［26］。正常妊娠过程中，巨噬细胞通过吸收凋亡细胞抑制自身的活化，减少促炎性因子的分泌；而活化巨噬细胞分泌的促炎细胞因子可以诱导外周绒毛细胞凋亡，阻止滋养细胞侵入和分化，阻碍子宫螺旋动脉重铸，造成胎盘浅着床。

细胞凋亡是多细胞有机体为调控机体发育，维护内环境稳定，由基因控制的细胞主动死亡过程。机体的正常发育是细胞增殖与凋亡的平衡，正常妊娠的维持也同样有细胞凋亡的过程。研究发现妊娠期高血压疾病的胎盘存在过度凋亡的现象，并与疾病的程度呈正相关［27］。正常妊娠胎盘中Fas低表达，FasL（Fas配体）高表达，诱导母胎白细胞凋亡，以逃避免疫监视，有助于滋养细胞侵入子宫肌层；而妊娠期高血压疾病患者则相反，胎盘Fas高表达，FasL低表达，从而使滋养细胞过度凋亡，侵入子宫肌层过浅，胎盘缺血缺氧导致疾病的发生。

上述免疫细胞，尤其是蜕膜NK细胞与其表面受体KIR与胎儿来源的主要组织相容性抗原结合后发挥抑制或活化作用在妊娠的免疫调节中尤为突出。胎盘滋养细胞来源于胎儿，不表达经典的HLA-Ⅰ类抗原（A、B）和Ⅱ类抗原，但表达非经典HLA-Ⅰ类HLA （E、F、G）和弱表达HLA-C抗原［28］。这保证其不受母体免疫系统的直接攻击，细胞表面如不表达HLA将遭受到NK细胞的攻击。

4.1　 HLA-C

子宫内膜NK细胞能够识别滋养细胞表达的HLA-C，研究证实所有合体层滋养细胞都表达HLAC抗原［29］。HLA-C配体与KIR相互作用来调控滋养细胞的侵入和胎盘的形成。HLA-C被分为两个功能群，HLA-C1和HLA-C2。HLA-C2被抑制性受体KIR2DL1 （CD158a）和激活性受体KIR2DS1（CD158h）识别。HLAC1被抑制性受体KIR2DL2（CD158b1）和KIR2DL3 （CD158b2）识别。HLA-C1不被KIR的激活性受体识别，HLA-C1比HLA-C2结合作用强［30］，从而发挥免疫抑制作用。

4.2　 HLA-G

从天然免疫和获得性免疫两方面作用于免疫细胞，通过多种机制调节子宫NK细胞活性，保护滋养细胞免受自然杀伤细胞的杀害，维持正常妊娠［31］。HLA-G通过与蜕膜NK细胞的抑制性受体KIR2DL4作用，刺激炎性因子和免疫调节细胞因子、炎症趋化因子及血管源性因子的产生，促进滋养层侵入及与植入有关的血管形成［32］。HLA-G与子痫前期发病的研究主要集中在基因突变及表达异常方面［33］。对重度子痫前期患者及正常妊娠的胎盘组织中HLA-GmRNA及蛋白定量的研究发现，HLA-GmRNA和HLA-G蛋白水平明显低于正常妊娠孕妇，表明HLA-G表达异常可能导致子痫前期的发生［34］。考虑由于HLA-G表达降低，母体滋养细胞对NK细胞的抑制活性降低，导致其分泌的炎性细胞因子增多，绒毛外滋养细胞对螺旋动脉重铸不足，动脉狭窄，血流阻力升高使胎盘灌注不足，导致妊娠期高血压疾病的发生。研究证实外周血HLA-G与子痫前期的发病呈负相关。外周血HLA-G同样抑制外周血NK细胞，抑制异体排斥反应，上调抑制性受体KIR的表达，抑制树突细胞的成熟。

4.3　 HLA-E

与蜕膜细胞上CD94/NKG2A受体结合为抑制相互作用，主要是抑制NK细胞介导的杀伤滋养层的作用［35］。与CD94/NKG2C结合其活化作用，诱导NK细胞的毒性作用。目前研究显示妊娠期高血压疾病绒毛膜外滋养细胞层HLA-E表达降低，其对NK细胞及CTL细胞的抑制作用降低，导致母胎界面的免疫平衡破坏，最终导致疾病的发生［36］。

妊娠期高血压疾病是多种因素相互作用导致的疾病。上述免疫学因素作用使细胞毒性因子的释放增多，导致胎儿和母体之间免疫失衡。滋养细胞侵入子宫螺旋动脉过浅，重铸障碍，管腔狭窄；胎盘缺血缺氧，进一步释放毒性因子进入母体血液循环，血管内皮细胞受损，导致血管收缩因子的生成与释放，造成全身小血管痉挛，进而引起全身各组织器官损害的临床表现。可见免疫学因素是妊娠期高血压疾病发生、发展过程的主要因素之一。

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Immunologicalmechanism of pregnancy hypertension disease

YU Liang　FENG Han▲　YU Ying-hui
Deparment of Gynecology and Obstetrics，the First People′s Hospital of Jingdezhen City in Jiangxi Province，Jingdezhen 333000，China

［中图分类号］R714.252

［文献标识码］A

［文章编号］1674-4721（2016）08（c）-0011-04

（收稿日期：2016-04-25本文编辑：方菊花）

［基金项目］江西省自然科学基金资助项目（20122BAB205091）

［作者简介］余亮（1980-），女，硕士，主治医师，研究方向：妊娠期高血压疾病的免疫学机制

▲通讯作者：冯翰（1972-），女，硕士，主任医师，科室副主任，研究方向：妊娠期高血压疾病的免疫学机制