824例（1495例次）左乙拉西坦血药浓度监测结果回顾性分析
包丹丹　张　桢▲
昆明医科大学附属儿童医院检验科，昆明　650500
［摘要］目的 探讨患儿对血药浓度监测的依从性，评价左乙拉西坦用药的达治疗窗率以及对肾功能的影响，为临床更安全、有效、合理的使用左乙拉西坦提供依据。方法 对2014年1月～2016年1月在我院门诊或病房被诊断为癫痫，并接受左乙拉西坦血药浓度监测的患儿的资料进行回顾性分析。结果 不同监测次数组之间的达治疗窗率、血药浓度比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；不同年龄组之间的达治疗窗率、血药浓度比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；不同监测次数之间，肌酐异常发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 左乙拉西坦血药浓度个体间差异大，需提高患儿对血药浓度监测的依从性，定期进行血药浓度监测，进行个体化给药，降低不良反应，改善治疗效果。
［关键词］左乙拉西坦；血药浓度监测；依从性；肾功能
儿童癫痫是目前小儿神经系统最常见的一种慢性疾病，国内癫痫的总体患病率为4.0‰～7.0‰，儿童的死亡率比其他人群高出5～10倍，约60%的癫痫患者起病于儿童时期［1-4］。药物治疗是目前治疗癫痫的首选方法，目的是尽可能控制发作，降低药物不良反应发生率，提高患者生活质量［5-6］。左乙拉西坦是一种新型抗癫痫药物，具有理想的药代动力学特性，口服生物利用度高，与血浆蛋白结合率＜10%，且对于小儿癫痫的治疗具有良好的疗效［7］。与成人相比，儿童尤其是年龄较小的婴幼儿，消除率快，体内半衰期缩短，此外，儿童各种器官及生理功能尚处于发育阶段，用药依从性差，且癫痫患儿需长期服药，所以癫痫患儿进行血药浓度监测是十分必要的。本文对进行左乙拉西坦血药浓度监测的癫痫患儿进行回顾性分析，通过考察患儿对血药浓度监测的依从性，来评价血药浓度监测在药物有效性及安全性中的作用。
1　资料与方法
1.1　一般资料
对2014年1月～2016年1月于我院门诊或病房被诊断为癫痫，并接受左乙拉西坦血药浓度监测患儿的一般资料进行统计分析。患儿824例，其中男442例，女382例，年龄1月1天～18岁，共1495例次。
1.2　仪器与监测方法
仪器为应用UPLC-UV系统：Waters-ACQUITYUPLC超高效液相色谱仪 （Waters公司，美国）；Empower数据处理系统（Waters公司，美国）。
监测方法：应用超高效液相色谱法检测血液当中左乙拉西坦浓度。色谱条件为色谱柱：BEH C18柱（50mm×2.1mm，1.7μm，Waters公司）；流速：0.15ml/min；流动相为乙腈：0.3%磷酸缓冲液=7∶93；柱温：40℃；进样量：5μl；检测波长：210 nm。
1.3　有效血药浓度范围
血药浓度标准根据相关文献［8］以及我院参考标准，判定药物的有效浓度范围为4.17～12.48μg/m l。
1.4　统计学方法
利用Excel电子表格对血药浓度监测数据进行统计，并采用SPSS 19.0统计学处理软件进行统计分析。服从正态分布的计量资料用均值±标准差（）进行描述，组间比较使用t检验，三组及以上的差异比较用单因素方差分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2　结果
2.1　服用左乙拉西坦患儿血药浓度监测次数的分析
在824例服用左乙拉西坦患儿中，有55.64%的患儿仅进行了1次监测，监测2次左乙拉西坦浓度的患儿仅占24.76%，监测3次左乙拉西坦浓度的患儿仅占10.07%，监测≥4次左乙拉西坦浓度的患儿仅占9.71%（表1）。
表1　服用左乙拉西坦患儿血药浓度监测次数的分析（n）
2.2　服用左乙拉西坦患儿首次血药浓度监测结果的分析
在824例服用左乙拉西坦患儿中，首次左乙拉西坦血药浓度即达到有效浓度范围的仅64.44%，超过有效浓度范围的占7.77%（表2）。
表2　服用左乙拉西坦患儿首次血药浓度监测结果的分析
2.3　服用左乙拉西坦患儿不同血药浓度监测次数与血药浓度监测结果的分析
将824例（1495例次）服用左乙拉西坦患儿根据血药浓度监测次数不同分为4组，分别为监测1次，2次，3次及≥4次。监测1次达治疗窗率为62.14%，血药浓度均值为（6.68±4.53）μg/ml；监测2次达治疗窗率为72.06%，血药浓度均值为（7.09±4.25）μg/ml；监测3次达治疗窗率为73.09%，血药浓度均值为（7.07±4.53）μg/ml；监测≥4次达治疗窗率为74.28%，血药浓度均值为（7.38±4.54）μg/ml；不同监测次数组之间的达治疗窗率、血药浓度比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表3）。
表3　服用左乙拉西坦患儿不同血药浓度监测次数与血药浓度监测结果的分析［n（%）］
2.4　各年龄组服用左乙拉西坦患儿血药浓度监测结果的分析
将824例（1495例次）服用左乙拉西坦患儿根据年龄不同分为4组，分别为0～3岁，4～6岁，7～11岁，12～18岁。0～3岁组达治疗窗率为67.64%，血药浓度均值为 （7.25±4.96）μg/m l；3～6岁组达治疗窗率为68.22%，血药浓度均值为（6.97±4.39）μg/ml；6～11岁组达治疗窗率为68.82%，血药浓度均值为 （6.94± 4.27）μg/ml；11～18岁组达治疗窗率为65.90%，血药浓度均值为（6.56±3.77）μg/ml。不同年龄组之间的达治疗窗率、血药浓度比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表4）。
表4　各年龄组服用左乙拉西坦患儿血药浓度监测结果的分析［n（%）］
2.5　服用左乙拉西坦患儿肾功能异常结果的分析
在服用左乙拉西坦患儿中，大多数患儿肾功能指标异常，以肌酐（Cr）＜正常值下限为主。不同监测次数之间，Cr异常发生率比较，差异有统计学意义 （P＜0.05）（表5）。
表5　服用左乙拉西坦患儿肾功能异常结果的分析［n（%）］
3　讨论
对不同监测次数患儿的左乙拉西坦血药浓度的结果进行分析，其结果说明患儿血药浓度监测的依从性越差，血药浓度达到有效范围的比例越低，随着监测次数的增加，患儿达治疗窗率增加。对此应进行定期监测血药浓度，使治疗更加的有效，安全。
对不同年龄阶段患儿左乙拉西坦血药浓度监测结果进行分析，发现0～3岁，4～6岁，7～11岁，12～18岁4组患儿，其中0～3岁组血药浓度＞12.48μg/ml的比例（8.53%）明显高于12～18岁组（6.82%）。因此对0～3岁患儿，应更加密切的监测其血药浓度，以便及时调整左乙拉西坦用药剂量。
左乙拉西坦口服吸收快，不经肝脏代谢，也不诱导细胞色素酶系，大部分以原型经肾脏排出，对肝、肾功能影响小，其主要不良反应为嗜睡、头痛、衰弱、眩晕、腹痛、感染等［9-12］。在本次研究中，肾功能异常以Cr＜正常范围下限多见，不同监测次数之间，Cr异常发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），但均无临床意义。
本研究通过考查服用左乙拉西坦的患儿对血药浓度监测的依从性来评价左乙拉西坦用药的达治疗窗率以及对肾功能的影响。结果显示，随着患儿对血药浓度监测的依从性的增加，药物浓度达治疗窗率逐渐增加；不同监测次数之间肾功能异常率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），监测次数为3次时，异常率最低；监测次数为1次时，异常率最高。
血药浓度监测对处于癫痫治疗期的患儿是十分重要的，开展治疗药物监测（TDM），提供药学服务，可更好的配合临床，提供个体化治疗方案，减轻患儿的不良反应发生率，改善治疗效果，使广大患儿尽早得到康复［13-15］。
［参考文献］
［1］吴晔.儿童抗癫痫药物的合理用药［J］.儿科药学杂志，2016，22（3）：17-19.
［2］Tian N，Shaw EC，Zack M，et al.Cause-specific mortality among children and young adultswith epilepsy：results from the U.S.National Child Death Review　Case Reporting System［J］.Epilepsy Behav，2015，45（4）：31-34.
［3］刘砚韬，张伶俐，黄亮，等.新型抗癫痫药物治疗儿童癫痫的研究进展［J］.中华妇幼临床医学杂志（电子版），2014，10（1）：99-104.
［4］Hirose G.An overview of epilepsy：its history，classification，pathophysiology and management［J］.Brain Nerve，2013，65 （5）：509-520.
［5］孙丽艳，王怡，臧福才，等.老年性癫痫的药物治疗［J］.中国医药指南，2011，9（25）：205-207.
［6］李鸿萱，张宸豪.癫痫的药物治疗现状［J］.中华临床医师杂志（电子版），2012，6（21）：6823-6828.
［7］丁庆明，任连坤.抗癫痫新药左乙拉西坦的临床应用和安全性［J］.药物不良反应杂志，2007，9（4）：295-301.
［8］王刚，张君梅，易晓燕，等.高效液相色谱法测定癫痫患儿血清中左乙拉西坦的浓度［J］.中国新药与临床杂志，2011，30（6）：476-480.
［9］张湘衡，陈忠平.抗癫痫新药左乙拉西坦［J］.中国神经肿瘤杂志，2010，8（2）：120-123.
［10］Mbizvo GK，Dixon P，Hutton JL，et al.The adverse effects profile of levetiracetam in epilepsy：amore detailed look［J］. Int JNeurosci，2014，124（9）：627-634.
［11］温玉梅，王薇薇，吴逊.新型抗癫痫药—左乙拉西坦的临床应用［J］.临床神经病学杂志，2010，23（1）：75-77.
［12］朱军，叶兴荣，王爱茹，等.奥卡西平与左乙拉西坦治疗新诊断部分性发作癫痫患儿的疗效分析［J］.安徽医学，2012，33（11）：1468-1469.
［13］孔晶，龚磊，田应彪，等.癫痫患儿血药浓度监测临床意义研究［J］.中国实用儿科杂志，2009，24（11）：878-879.
［14］丁俊杰，张智耀.儿科治疗药物监测［J］.中国药物应用与监测，2005，2（2）：34-36.
［15］茹建华.我院173次血清丙戊酸钠监测结果的回顾性分析［J］.安徽医药，2005，9（9）：704.
Retrospective analysis of the monitoring results of levetiracetam blood drug concentration in 824 Cases（1495 case-times）
BAO Dan-dan　ZHANG Zhen▲
Departmentof Clinical Laboratory，Children′s Affiliated Hospitalof KunmingMedical University，Kunming　650500，China
［Abstract］Objective To investigate the adherence of blood drug concentration monitoring in children patients so as to make an evaluation of the therapeutic window rate and influence of levetiracetamon renal functions and provide a basis for clinically safer，effective and rational use of levetiracetam.Methods The clinical data of children patients who were diagnosed by department of out-patient or the ward room in our hospital as epilepsy from January 2014 to January 2016 and accepted the levetiracetam blood drug concentration monitoring were retrospectively analyzed.Results Both differentmonitoring arrays and different age groups showed statistically significant differences in the therapeutic window rate and blood drug concentration（P＜0.05）；statistically significant difference was seen in the creatinine abnormal rate of different frequency ofmonitoring（P＜0.05）.Conclusion Levetiracetam blood drug concentration varies greatly among different individuals.In consideration of the fact，it is of great necessity to improve the adherence of blood drug concentration monitoring for children patients，ensure regularmonitoring of blood drug concentration and individualized administration.As a consequence，reduced adverse reactions and improved therapeutic effectwill be realized.
［Key words］Levetiracetam；Blood concentrationmonitoring；Compliance；Renal functions
［中图分类号］R971+.6
［文献标识码］A
［文章编号］1674-4721（2016）08（b）-0123-03
（收稿日期：2016-05-30　本文编辑：郭　婧）
［基金项目］云南省卫生科技计划项目（2016NS125），云南省卫生厅卫生系统学科带头人培养计划（D-201254）
［作者简介］包丹丹（1989-），女，2014级在读硕士研究生，研究方向：临床药理
▲通讯作者：张桢（1976-），男，2012年云南省医学学科带头人，硕士，硕士研究生导师，副教授，副主任药师，研究方向：临床药理