灯盏花素口腔速溶膜剂的制备及质量考察
张利华　宋　健　陈蔚蔚　张京武
山东医药技师学院教务处，山东泰安　271016
［摘要］目的 制备灯盏花素口腔速溶膜并进行质量考察。方法 采用流延法制备灯盏花素口腔速溶膜，以膜剂外观评价和溶出度为考察指标，采用L9（34）正交试验设计进行口腔速溶膜剂处方优化。结果 影响膜剂外观的主要因素为成膜材料（PVA/HPMC E5）比例和增塑剂用量，影响膜剂溶出度的主要因素为成膜材料比例和崩解剂用量，综合外观和溶出度指标确定了最优处方。所优化处方制备的样品厚度均匀性较好，具有适宜的柔韧度和拉伸性能，均能在30 s内崩解，溶出迅速，含量符合要求。结论 灯盏花素口腔速溶膜处方工艺合理，产品质量稳定，可作为相关研究的参考。
［关键词］灯盏花素；口腔速溶膜；流延法；质量考察
灯盏花素是从灯盏花中提取的黄酮类有效成分，主要为灯盏乙素（野黄芩苷）［1］，可用于治疗中风后遗症、冠心病、心绞痛等［2-6］。目前，临床上使用的制剂有片剂、注射剂、分散片等，存在生物利用度低、使用不方便、不适于吞咽困难患者服用等缺点。
口腔速溶膜剂具有使用方便、起效迅速、无需饮水、患者顺应性好、适合儿童和老年患者及吞咽困难患者服用、生产工艺简便［7-9］、包装和运输方便等优点，目前应用较广泛［10-16］，而关于中药口腔速溶膜剂的应用研究近年来也逐步增多，本研究旨在制备灯盏花素口腔速溶膜剂，确定灯盏花素口腔速溶膜剂的处方并进行相关质量考察。
1　仪器与试药
1.1　仪器
XLW（PC）智能电子拉力试验机（济南兰光机电技术有限公司）；ZB-1E智能崩解仪（上海启威电子有限公司）；RC806D药物溶出度仪（天津市天大天发科技有限公司）；SIL-20A型高效液相色谱仪（日本岛津）；UV800紫外可见分光光度计（日本岛津）；WFQ100气流粉碎机（上海德越粉体机械有限公司）。
1.2　试药
灯盏花素（含野黄芩苷96.76%，云南玉溪万方天然药物有限公司，批号WS-1401-1001）；野黄芩苷（中国药品生物制品检定所，批号 8881403204）；PEG400（美国陶氏化学公司）；羟丙甲纤维素（HPMC E5，美国陶氏化学公司）；聚乙烯醇（PVA 1788，美国阿拉丁工业公司）；低取代羟丙纤维素（LH-11，信越化学工业株式会社）；三氯蔗糖（盐城捷康三氯蔗糖制造有限公司）；薄荷脑（安徽太岛薄荷药业有限公司），二氧化钛（江苏鹏鹞药业有限公司）。
2　方法与结果
2.1　灯盏花素口腔速溶膜剂的制备［17］
将灯盏花素粉碎至粒径10μm以下备用，称取PVA和HPMC E5分别溶于适量70～80℃纯化水中，静置使其充分溶胀；称取薄荷脑用少量乙醇溶解后，加入适量纯化水依次加入三氯蔗糖、PEG-400、灯盏花素、低取代羟丙基纤维素和二氧化钛搅拌分散后，加入到成膜材料溶液中，搅拌均匀。超声脱气，将上述无气泡混悬液铺在表面光滑平坦的玻璃板上，50℃烘干，脱模即得。
2.2　正交试验设计优化灯盏花素口腔速溶膜剂的处方
2.2.1　正交试验设计　根据单因素考察的结果，参照文献［18-19］，以膜剂外观评价和溶出度作为考察指标，选择成膜材料PVA 1788和HPMC E5比例（A）、增塑剂PEG400用量（B）和崩解剂低取代羟丙基纤维素用量（C）进行4因素3水平的L9（34）正交试验设计，因素水平见表1，正交试验安排及结果见表2和表3。
表1　灯盏花素口腔速溶正交试验因素水平表
2.2.2　外观评价　采用评分制的方法对制备的膜剂外观进行评价，外观评价标准见表2。
表2　灯盏花素口腔速溶膜外观评价标准
2.2.3　溶出度测定［20］取本品，按照溶出度与释放度测定法（中国药典2015版，通则0931第四法）以pH 6.8磷酸盐缓冲液900m l为溶出介质，转速为100 r/min，依法操作。在灯盏花素口腔速溶膜接触溶出介质时开始计时，30min时取溶液10ml滤过。取续滤液4.0ml，置10ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，按照紫外-可见分光光度法（中国药典2015版，通则0401）在335 nm波长处测定吸光度。精密称取野黄芩苷对照品10mg，置入100 ml量瓶中，加甲醇适量，超声处理使其溶解，加甲醇稀释至刻度；精密量取5ml，置入50ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。同法测定，计算每片的溶出量。
2.2.4　正交试验设计结果分析　按“2.2.2”和“2.2.3”项下考察指标安排正交试验，正交试验结果见表3和表4。
使用Minitab 16.0软件对数据进行分析，由表3和表4可知，各因素对膜剂外观的影响顺序依次为A＞B＞C，因素A的影响最为显著，因素A和B的影响达到了显著性影响，由此分析最佳处方组合为A3B3C1。以溶出度为考察指标，各因素的影响程度依次为A＞C＞B，因素A的影响最为显著，因素A和C的影响达到了显著性影响，由此分析最佳处方组合为A3B3C3。综合考虑膜剂外观和溶出度两个指标，选择最佳处方组合为A3B3C3，即成膜材料PVA1788和HPMC E5比例为3∶1，增塑剂PEG400用量为10%，崩解剂低取代羟丙基纤维素用量为0.7%。确定处方组成为灯盏花素20mg（以野黄芩苷计）、PVA 1788 50.85mg、HPMC E5 16.95mg、PEG400 10mg、三氯蔗糖0.2mg、薄荷脑0.3mg、低取代羟丙基纤维素0.7mg、二氧化钛1.0mg。
表3　灯盏花素口腔速溶膜处方优化正交试验L9（34）安排及结果表
表4　口腔速溶膜剂处方优化方差分析表
2.3　样品制备
根据处方筛选结果，使用确定的处方按“2.1”项下的方法制备灯盏花素口腔速溶膜剂，测定含量后再分切成20mm×30mm大小，每枚膜剂载药量为20mg（以野黄芩苷记）。连续制备3批，批号分别为20141201、20141202和20141203，对自制的灯盏花素口腔速溶膜进行质量考察。
2.4　灯盏花素口腔速溶膜剂的质量评价［21］
2.4.1　厚度　使用分辨率为0.001mm的数显千分尺测定3个不同部位（每次读数3次），计算平均厚度。
2.4.2　抗拉强度和伸长率测定　取未经裁剪的口腔速溶膜适量，裁取50 mm×20mm尺寸的试样6个，试样边缘须平滑，无缺口和损伤，将试样置入智能电子拉力试验机上下两个夹具中，使试样纵轴与上、下夹具中心线相重合，夹具松紧适宜，以防试样滑脱或在夹具中断裂，两夹具的间距为20mm。以50mm/min的速度开动试验机，直至膜剂断裂后，读取抗拉强度和伸长率。
2.4.3　耐折度　取膜剂10片，于每片膜剂的同一位置反复折叠至膜断裂时的折叠次数为膜剂的耐折度，应≥300次。
2.4.4　崩解时间　将样品剪成10 mm×10 mm的试样，按照中国药典2015年版通则0921法测定，观察并记录全部溶化并通过筛网的时间。
2.4.5　含量测定方法　①色谱条件：以十八烷基键合硅胶为填充剂；以乙腈-1%冰醋酸溶液（20∶80）为流动相；检测波长为335 nm，理论塔板数按野黄芩苷计算应≥4000。②对照品溶液制备：取野黄芩苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含20μl的溶液，即得。③测定方法：取灯盏花素口溶膜20片，精密称定，剪碎，精密称取适量（约相当于野黄芩苷30 mg），置入50m l量瓶中，加甲醇适量，超声处理30 min，放冷，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1 ml，置入25ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得。分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。3批样品质量检查结果见表5。
表5　灯盏花素口腔速溶膜质量考察
2.4.6　溶出曲线测定　按照“2.2.3”项下溶出度测定方法进行测定，于1、3、5、10、15、20、30 min取样，并绘制溶出曲线，结果见图1。
图1　灯盏花素口腔速溶膜体外溶出曲线
由溶出曲线可知，自制的口腔速溶膜剂在体外溶出迅速，10min溶出＞85%，30min时药物释放完全。
3　讨论
口腔速溶膜剂是口腔黏膜给药系统中的一个新剂型，服用时不必担心会噎住或吸入，且生产工艺简单，成本较低，目前已有较多产品上市［22］。
灯盏花素本身无苦味，显涩味。本研究通过单因素试验以适口性作为考察指标，选择三氯蔗糖作为甜味剂，薄荷脑作为芳香剂，并确定两者用量分别为0.2%和0.3%，在该用量条件下所制备的口腔速溶膜口感较好，无涩味。由于灯盏花素溶解性差，本研究将其通过气流粉碎，控制粒径＜10μm，可以均匀地分散在膜剂中，并且溶出迅速。
本研究通过L9（34）正交试验设计优化了灯盏花素口腔速溶膜剂处方，处方研究显示，使用PVA1788 和HPMC E5作为成膜材料制备的膜剂各项性能良好，使用低取代羟丙纤维素作为崩解剂可以形成疏松的多孔通道，使水份迅速渗入膜剂中，有利于在口腔中快速崩解。使用PEG400作为增塑剂，可以发挥较好的增塑作用，能增加膜剂的延展性和抗拉伸性。本研究制备的灯盏花素口溶膜机械性能好，质量稳定，溶出较快，可为灯盏花素新剂型的研究和开发提供一些思路，也为灯盏花素口腔速溶膜剂的制备和开发提供一定的参考。
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Preparation and quality evaluation of Breviscapine oral fast dissolving films
ZHANG Li-hua SONG Jian CHENWei-wei ZHANG Jing-wu
Dean′s Office，Shandong Medical Technician College，Taian　271016，China
［Abstract］Objective To prepare Breviscapine oral fast dissolving films and to evaluate the quality. Methods The solvent castingmethod was used to prepare Breviscapine oral fast dissolving films，the films evaluation and dissolution of themembranewere used as the evaluation index，the L9（34）orthogonal experimental design method was used to optimize the prescription.Results Themain factors influenced the appearance of the oral fast dissolving filmswere the proportion of film formingmaterial（E5 PVA/HPMC）and the dosage of plasticizer，while themain factors influenced the dissolution were the proportion of film forming material and the amount of the disintegrating agent used.The optimal prescription was determined considering both the appearance and dissolution index，the samples prepared according to the optimal prescription had good uniform of thickness，appropriate flexibility and tensile properties，the disintegrating time was less than 30 secondswith fast dissolving profile and good content.Conclusion The preparation of the Breviscapine oral fast dissolving films is objective，the product quality is stable，and themethod can be used as reference to related studies.
［Key words］Breviscapine；Oral fast dissolving films；Solvent castingmethod；Quality evaluation

［中图分类号］R944.9
［文献标识码］A
［文章编号］1674-4721（2016）08（b）-0004-04
（收稿日期：2016-04-11本文编辑：祁海文）
［作者简介］张利华（1968-），女，山东省泰安市人，本科，学士，高级讲师，研究方向：中药及教育教学