静脉溶栓联合替罗非班治疗急性ST段抬高型心肌梗死的临床观察
蔡美莲
广东省中信惠州医院心内科，广东惠州516006
广东省中信惠州医院心内科，广东惠州516006
［摘 要］目的观察急性ST段抬高型心肌梗死（STEAMI）采用阿替普酶静脉溶栓联合国产替罗非班治疗的疗效及安全性。方法选取2012年5月～2013年7月本院收治的30例STEAMI患者作为常规组，均符合WHO的诊断标准且≤3 h能接受溶栓治疗并在7 d内完成冠状动脉造影（CAG）。选取2013年9月～2014年11月收治的32例STEAMI患者作为联合组，在采用阿替普酶溶栓的同时应用替罗非班。两组均配合肝素注射液持续静脉泵入48 h，记录心电图、心肌酶谱、活化部分凝血酶时间、CAG，观察冠脉再通指标、药物不良反应，评价近期疗效和安全性。结果联合组的CK-MB峰值、CK-MB达峰值时间、心电图ST段回落≥50%例数、院内再次心肌梗死例数与常规组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。联合组5～7 d梗死相关血管（IRA）血流＞TIMIⅢ级、7 d内发生不稳定型心绞痛的例数与常规组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组的溶栓24 h后凝血酶原时间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组的血小板计数和出血事件比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论≤3 h的STEAMI在静脉溶栓的同时联合应用国产盐酸替罗非班在改善梗死相关血管TIMI血流、7 d内不发生不稳定型心绞痛优于常规溶栓组，并未增加出血风险。
［关键词］心肌梗死；急性；ST段抬高；阿替普酶；替罗非班
冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）是当今世界威胁人类健康最重要的心血管疾病之一，其主要病理生理机制是冠状动脉粥样硬化狭窄或阻塞所致的心肌缺血坏死［1］。急性心肌梗死起病急，病死率高，发病率有年轻化趋势，但很多急性心肌梗死患者到达医院时，距发病时间已＞90 min，错过了行急诊经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的最佳时机。急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation acute myocardial infarction，STEAMI）溶栓治疗可以恢复有效的组织灌注，消除胸痛症状，减少梗死面积，挽救缺血心肌，降低病死率。发病≤3 h的STEAMI静脉溶栓和PCI的疗效相当，但静脉溶栓后冠脉再灌注不充分，易再发缺血，导致再梗死风险。本研究旨在探讨静脉阿替普酶溶栓联合盐酸替罗非班治疗STEAMI的疗效和安全性。
1 资料与方法
1.1 般资料
选取2012年5月～2013年7月本院收治的30例STEAMI患者作为常规组，选取2013年9月～2014年11月本院收治的32例STEAMI患者作为联合组，两组的年龄、性别、各心血管危险因素、血脂指标等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。
表1 两组一般资料的比较（n）
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与常规组比较，*P＞0.05
入选标准：①胸痛持续≥30min，心电图ST段在2个或2个以上肢体导联抬高≥0.1 mV，或在相邻2个或2个以上胸前导联抬高≥0.2 mV；②年龄≤75岁，性别不限；③发病≤3 h；④血小板计数＞100× 109/L。溶栓前还需了解患者有无溶栓禁忌证［2］。绝对禁忌证：①出血性卒中或原因不明的卒中；②6个月内的缺血性卒中；③中枢神经系统创伤或肿瘤；④近期严重创伤、手术、头部损伤（3周内）；⑤近期胃肠道出血（1个月）；⑥主动脉夹层；⑦出血性疾病；⑧难以压迫的穿刺（内脏活检、腔室穿刺）。相对禁忌证：①6个月内的短暂性脑缺血（TIA）发作；②口服抗凝药物；③血压控制不良［收缩压≥180 mmHg（1 mmHg= 0.133 kPa）或者舒张压≥110 mmHg］；④感染性心内膜炎；⑤活动性肝肾疾病；⑥心肺复苏无效。所有入选患者均无溶栓禁忌证，患者家属签署溶栓同意书。
入选标准：①胸痛持续≥30min，心电图ST段在2个或2个以上肢体导联抬高≥0.1 mV，或在相邻2个或2个以上胸前导联抬高≥0.2 mV；②年龄≤75岁，性别不限；③发病≤3 h；④血小板计数＞100× 109/L。溶栓前还需了解患者有无溶栓禁忌证［2］。绝对禁忌证：①出血性卒中或原因不明的卒中；②6个月内的缺血性卒中；③中枢神经系统创伤或肿瘤；④近期严重创伤、手术、头部损伤（3周内）；⑤近期胃肠道出血（1个月）；⑥主动脉夹层；⑦出血性疾病；⑧难以压迫的穿刺（内脏活检、腔室穿刺）。相对禁忌证：①6个月内的短暂性脑缺血（TIA）发作；②口服抗凝药物；③血压控制不良［收缩压≥180 mmHg（1 mmHg= 0.133 kPa）或者舒张压≥110 mmHg］；④感染性心内膜炎；⑤活动性肝肾疾病；⑥心肺复苏无效。所有入选患者均无溶栓禁忌证，患者家属签署溶栓同意书。
1.2 法
常规组先给予氯毗格雷片300 mg、拜阿司匹林片300 mg及阿托伐他汀钙片40mg嚼服，0.9%氯化钠注射液10 m l+肝素钠注射液50～70 IU/kg静脉注射，给予0.9%氯化钠注射液50 ml+肝素钠注射液12～18 IU/（kg·h）静脉泵入，维持48 h，每4～6小时查凝血功能，通过适当调整肝素用量，维持APTT在60～80 s，同时用阿替普酶（商品名：爱立通，上海勃林殷格翰药业有限公司）溶栓。体重＞65 kg者，阿替普酶100mg溶栓（15mg静脉注射，然后50mg以100mg/h静脉泵入，剩余35 mg改为35mg/h静脉泵入）；而体重＜65 kg患者，阿替普酶50 mg溶栓（7.5mg静脉注射，然后25 mg以50 mg/h静脉泵入，剩余17.5mg改为17.5mg/h静脉泵入）。联合组在常规组的治疗基础上于溶栓结束后，首先以0.4μg/（kg·min）静脉泵入盐酸替罗非班（商品名：欣维宁，武汉远大制药集团有限公司）半小时，继续以0.1μg/（kg·min）维持静脉泵入48～72 h。使用替罗非班注射液前均已查血常规，使用该药6 h时复查血常规，此后每日至少复查1次血常规，并评估出血风险，参照CRUSADE风险评分内容［3］（表2），两组均无CRUSADE风险评分为极高危患者。溶栓后0.5、1.0、1.5、2.0、2.5和3.0 h各描记心电图1次。治疗组及联合组均于第2天开始每日口服1次拜阿司匹林片100 mg、氯吡格雷片75 mg、阿托伐他汀钙片20mg等，低分子肝素钙于停用肝素钠注射液12 h后开始皮下注射，1次/12 h，4000 IU/次，连续5～7 d，每日监测凝血功能。观察住院期间的心脏血管事件，包括死亡、再次心肌梗死、心功能恶化（心功能Killip分级增加1级以上）、不稳定型心绞痛。并发症包括牙龈出血、皮肤黏膜出血、自发血尿、呕血或咯血、心包出血、颅内出血等，监测血常规、心肌酶、凝血功能、心电图等。
表2 CRUSADE风险评分内容
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极低危≤20分，低危21～30分，中危31～40分，高危41～50分，极高危≥50分
1.3 栓再通标准［4］
临床标准：①溶栓2 h内胸痛明显缓解；②溶栓60～90min内抬高的ST段迅速下降≥50%；③溶栓2 h内出现短暂再灌注心律失常；④CK-MB高峰前移至发病14 h内或肌钙蛋白I峰值提前至12 h内。以上4条标准符合2条或2条以上者判为血管再通，但仅有①和③项者除外。冠脉造影再通标准：梗死相关动脉血流达TIMIⅡ级或TIMIⅢ级表示再通，TIMIⅢ级表示完全再通。治疗组及联合组溶栓均成功，择期（起病5～7 d）行PCI术。联合组PCI术中以3 min内静脉推注盐酸替罗非班10～25μg/kg，此后以0.075～0.15μg/（kg·min）维持静脉泵入36 h或适当延长。大量研究证实，PCI术前应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂能够提高梗死相关血管的开通率，改善心功能，有效提高PCI手术效果［5］。
1.4 计学处理
采用SPSS 10.0统计学软件对数据进行处理，计量资料以
±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。2 结果
2.1 组治疗结果的比较
联合组溶栓后的CK-MB峰值、CK-MB达峰值时间、心电图ST段回落≥50%例数、院内再次心肌梗死四项指标分别与常规组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。联合组5～7 d梗死相关血管（IRA）血流＞TIMIⅢ级、7 d内发生不稳定型心绞痛的例数与常规组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），提示联合组的治疗效果优于常规组。
表3 两组治疗结果的比较
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2.2 组不良反应发生率的比较
联合组溶栓24 h后的凝血酶原时间较常规组延长，两组比较差异有统计学意义（t=6.71，P＜0.05）。两组的溶栓后血小板计数＜100×109/L、溶栓24 h出血事件（联合组和常规组均为轻微出血，包括牙龈少许出血及口腔黏膜出血），所占比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示联合组未增加出血风险。
3 讨论
血小板活化和聚集在动脉粥样硬化血栓形成的发病机制中起着关键作用，也是导致急性冠状动脉（冠脉）综合征（ACS）的直接原因，因此抗血小板治疗贯穿冠心病治疗的始终。目前，临床常用口服抗血小板药物均是在上游抑制血小板活化，而血小板膜蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa抑制剂（GPI）作用在血小板聚集的最后环节，是最强的血小板药物。作为一种非肽类小分子GPI，替罗非班在ACS及PCI的患者中积累了大量临床证据，并在我国临床中被广泛应用［6-8］。研究［9-10］表明，在急性心肌梗死溶栓治疗早期，血小板活化和聚集明显增强，静脉溶栓冠脉血管再通后灌注不充分、易再发缺血，STEAMI可转变为NSTEAMI或不稳定型心绞痛，极有可能发生再次梗死，所以抗血栓治疗至关重要。由于急诊时嚼服的抗血小板药物是在上游抑制血小板活化，尚未充分发挥作用，抗血栓治疗只能依靠起效快速的肝素和在静脉内使用替罗非班。替罗非班静脉给药后达峰时间＜30 min，在人体血浆结合率约为65%。半衰期为1.5～2.0 h，通过肾脏（40%～70%）和胆道清除。尿液和粪便中的替罗非班主要是原形药物［11］。溶栓的同时联合应用替罗非班，发生再次心肌梗死的几率低，且再发心肌梗死后心绞痛较少见。GPI通过占据GPⅡb/Ⅲa受体结位点，阻碍纤维蛋白原与其结合，进而抑制血小板聚集。GPI必须占据80%以上受体才能有效抑制血小板聚集。替罗非班是GPⅡb/Ⅲa受体的非肽类拮抗剂，不具有抗原性，因半衰期短，这类药物均需持续静脉注射，停药后抗血小板作用数小时内即消失。此外，替罗非班还具有抗炎症等血小板以外的作用。研究［12-14］发现，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂替罗非班早期应用于急性ST段抬高性心肌梗死患者有助于改善梗死相关动脉血流。替罗非班主要的不良反应是出血和血小板减少，其他不良反应包括恶心、发热、变态反应等。替罗非班导致的出血多为轻微出血，发生率约为10%，严重出血罕见（1%～2%）［15］。GPI类药物导致血小板减少的发生率为0.5%～5.6%［16］。盐酸替罗非班可以引起严重的血小板减少，尤其是首次应用盐酸替罗非班停药后再次应用盐酸替罗非班更容易引起极重度血小板减少，但血小板输注后可以很快恢复正常［17］。联合组在PCI术中及术后再次使用替罗非班，未出现严重血小板减少。本研究选择≤3 h的STEAMI给予阿替普酶静脉溶栓联合国产替罗非班治疗，疗效较确切，出血并发症少，值得临床推广，但本研究病例数偏少，用药过程中还需不断总结经验。
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Clinical observation of intravenous thrombolysis combined w ith tirofiban in the treatment of ST-segment elevation acutem yocardial infarction
CAIMei-lian
Department of Cardiovascular Medicine，CITIC Huizhou Hospital of Guangdong Province，Huizhou 516006，China
Department of Cardiovascular Medicine，CITIC Huizhou Hospital of Guangdong Province，Huizhou 516006，China
［Abstract］Objective To observe the efficacy and safety of intravenous thrombolysis with alteplase combined with domestic tirofiban in the treatment of ST-segment elevation acutemyocardial infarction（STEAMI）.M ethods 30 STEAMI patients admitted to our hospital from May 2012 to July 2013 were selected as the conventional group.These patients met theWHO diagnostic criteria，and could receive thrombolytic therapy≤3 hours and underwent coronary angiography（CAG）within 7 days.32 STEAMIpatients admitted to our hospital from September 2013 to November 2014 were selected as the combination group，and was given thrombolysis with alteplase and tirofiban therapy simultaneously.Patients from both groups were additionally given heparin injection via continuous intravenous infusion for 48 hours，ECG，myocardial enzymogram，activated partial thromboplastin time and CAG were recorded.The indicators of coronary recanalization and adverse drug reaction were observed，and the short-term efficacy and safety were evaluated.Results The peak value of CK-MB，peak time of CK-MB，the resolution of ST segment≥50%and in-hospitalmyocardial infarction for a second time between the combination group and the conventional group were not significant difference（P＞0.05）. Therewere significant differences in 5-7 days infarct-related artery（IRA）blood flow＞TIMIgradeⅢand the occurrence of unstable angina within seven days between the two groups（P＜0.05）.Prothrombin time prolongations at 24 h after thrombolysis between the two groups were significantly different（P＜0.05）.Platelet counts and bleeding events between the two groups were no significant difference（P＞0.05）.Conclusion Intravenous thrombolysis combined with domestic tirofiban hydrochloride in the treatment of STEAMI≤3 hours is superior to the conventional thrombolysis group in improving the infarct-related artery TIMI blood flow，the non-occurrence of unstable angina within 7 days，which is not increase the risk of bleeding.
［Key words］Myocardial infarction；Acute；ST-segment elevation；Alteplase；Tirofiban
［中图分类号］R542.2+2［文献标识码］A
［文章编号］1674-4721（2016）07（c）-0029-04
（收稿日期：2016-05-11 本文编辑：祁海文）