尿毒症患者铁代谢相关指标检测的研究进展
高慧双 叶 芳▲
1.清华大学附属北京市垂杨柳医院检验科，北京 100022；2.清华大学附属北京市垂杨柳医院血液科，北京100022 ［摘要］慢性肾功能衰竭晚期即是尿毒症，尿毒症的主要实验室检测常规指标如尿素氮、肌酐等往往仅能够反映患者目前疾病的进展程度与透析效果，而尿毒症患者常常伴有由于铁代谢异常而导致的贫血，严重贫血时会大大影响患者的生活质量乃至患者的远期生存期，所以尿毒症患者常常需要进行一些铁代谢相关指标的检测，以指导临床医师及时补铁来纠正贫血，改善患者生存质量。目前常规的铁代谢相关指标主要有血清铁、总铁结合力、血清铁蛋白等。近年来，一种新的铁调节蛋白指标铁调素（Hepcidin）被发现。随后，越来越多的研究表明，铁调素是尿毒症血液透析患者铁代谢水平的重要平衡因素。本文主要从实验室检测的角度，在回顾尿毒症疾病的基本理论以及常用实验室检测指标的同时，探讨尿毒症患者铁代谢相关指标及铁调素在其中的重要作用。
［关键词］尿毒症；铁代谢；指标
慢性肾功能衰竭是指各种原发或继发肾脏疾病导致的肾脏功能渐进性不可逆性减退，直至功能丧失所出现的一系列症状和代谢紊乱所组成的临床综合征，简称慢性肾衰。慢性肾衰的终末期即为人们常说的尿毒症。尿毒症不是一个独立的疾病，而是各种晚期的肾脏病共有的临床综合征，是慢性肾衰进入终末阶段时出现的一系列临床表现所组成的综合征［1］。尿毒症常发生进行性肾单位损坏，出现多系统合并症状，临床表现为水、电解质、酸碱平衡失调，以及由于毒素潴留引起的一系列全身中毒症状，病情严重，是威胁人类和健康的主要疾病之一。
1 慢性肾衰的分期
慢性肾衰根据疾病的进展程度、血清尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）值，主要分以下四个阶段：①肾功能代偿期；②肾功能失代偿期；③肾功能衰竭期（尿毒症前期）；④尿毒症期［2］，尿毒症期即是慢性肾衰的终末期。目前，血液透析是慢性肾衰进展至尿毒症期患者的主要治疗手段。
2 反映尿毒症患者疾病进展情况的实验室指标
目前，反映慢性肾衰患者疾病进展的最主要的常规检测指标为BUN、Cr、24小时尿蛋白定量、血β2-微球蛋白（β2-MG）、血尿酸（UA）、血电解质、血C反应蛋白（CRP）、尿常规等。
BUN和Cr是反映肾小球滤过功能的重要指标，对于慢性肾衰进入尿毒症期需要透析治疗的患者，透析前及透析后均需检测，是评定透析效果的重要指标。透析后患者血BUN及Cr指标呈明显下降，往往下降＞50%。
尿蛋白水平与慢性肾衰进展程度高度相关，尿蛋白的检测方法分为定性检测和定量检测，定性检测主要是指尿常规中的尿蛋白检测，其显示结果为定性的、适合于肾脏疾病的初步诊断；当定性检测持续为阳性时则需要进行定量检测。24 h尿蛋白含量是尿蛋白含量测定的“金标准”，其结果可直接反映肾脏疾病的进展程度和治疗效果。
UA是人体嘌呤代谢的最终产物，肾脏是产生和排泄尿酸的重要脏器，肾功能受损严重时有效肾单位减少，肾小球滤过和重吸收功能减低导致高尿酸血症，引起不可逆的肾功能损害。UA在透析后降低，往往预示透析效果良好。
β2-MG是一种非糖蛋白多肽，其主要代谢部位是在肾脏，能自由通过肾小球，99.9%被肾小管重吸收并分解，释放出氨基酸供机体利用。正常人血清β2-MG浓度较低，但在慢性肾衰透析患者其水平可达正常的15～30倍。β2-MG的长期蓄积可导致透析相关淀粉样变，临床表现为腕管综合征、脊柱关节病、关节腔积血、关节疼痛及功能障碍等，疾病晚期可出现系统性沉积，主要在胃肠道和心脏，是终末期肾脏病的一种严重并发症［3］。
尿毒症患者由于在肾脏疾病进展的过程中产生大量的细胞因子及炎症介质，可引起体内持续的慢性炎症反应［4］，故尿毒症患者血CRP水平升高。CRP可以反映透析患者慢性炎症状态以及营养状态，有研究［3］表明，大约有30%的维持血液透析患者的CRP水平升高。
慢性肾衰患者由于肾小球滤过和重吸收功能障碍，常常伴有血电解质紊乱，主要表现为低钙、高磷、高钾血症［5］。这些往往会导致患者心律失常、甲状腺功能紊乱等并发症，故血清离子的监测往往也作为尿毒症患者的常规检测指标被广泛应用。
3 目前国内外尿毒症患者铁代谢指标的研究进展
血液透析患者多存在严重的肾性贫血，其原因主要包括以下几点：①促红细胞生成素（EPO）缺乏。②反复透析造成的造血原料缺乏；③甲状旁腺功能亢进导致铁代谢紊乱；④各种原因造成的红细胞寿命缩短、溶血和失血等［6］；⑤反复抽血化验、血液透析也可以造成铁的流失，从而导致铁原料的不足［7］。目前临床监测尿毒症患者铁状态的检测指标主要包括血清铁（SI）、血清铁蛋白（SF）、总铁结合力（TIBC）等。
SI是指与转铁蛋白形成复合物的铁。SI与转铁蛋白（TRF）结合形成的复合物，称之为SF。SF浓度是衡量机体储存铁的敏感指标，通常与血清铁含量呈正相关。TRF是铁吸收、转运的载体，TRF缺乏表明机体利用铁缺乏。SF是铁的储存形式，反映机体内铁的储备情况。TIBC是反映机体内每升血清中的TRF所能结合的最大铁量和TRF实际水平的重要指标。SI、SF间接反映机体内储存铁的情况。有研究［8］发现，在尿毒症患者中，多伴随SI、TIBC、SF不同程度的下降，提示尿毒症患者存在铁储存不佳、利用不足、吸收障碍等铁代谢紊乱的情况。联合这几个重要指标的联合检测，有助于对肾性贫血患者全身铁代谢状况的评估和用药治疗的指导。
铁调素（Hepcidin）是由Krause等［9-10］于2000年首次发现的一种由肝细胞产生的一种小分子多肽。它主要结合于膜铁转运蛋白，是主要的细胞铁外排通道，主要由肾脏清除和降解。尿毒症患者由于肾脏功能不同程度的受损，往往导致体内Hepcidin蓄积。Malyszko等［11］指出，肾功能受损的程度越严重，它在患者体内蓄积得越多。
Hepcidin是机体内铁储备的主要调控因子，是一种负调节因子，Hepcidin影响机体铁代谢主要有以下几种机制：①Hepcidin水平增高抑制小肠对铁的吸收，同时Hepcidin可以促进铁在网状内皮系统中滞留，从而可影响铁的储备和正常释放［12］；②Hepcidin长期持续高水平更可以影响红细胞的寿命，抑制红细胞系的集落形成，从而加重尿毒症患者的贫血；③尿毒症患者体内Hepcidin的蓄积，导致尿毒症患者对促红细胞生成素低反应，从而影响治疗效果［13］。因此，尽管临床医师常常使用EPO以及口服或静脉补铁给药来纠正慢性肾衰尿毒症患者的贫血症状，但仍有部分患者在使用常规剂量的促红细胞生成素的情况下，血红蛋白含量仍然达不到期望目标值，其中Hepcidin的负调节起到了主要的阻碍作用，大大影响了补铁效果。
因此，对尿毒症贫血患者在静脉补铁及应用EPO纠正贫血的同时，应严密监测血清Hepcidin水平以保证治疗贫血效果；也需要采取措施以降低其血清Hepcidin水平，增加对EPO的敏感性，促进红细胞生成，延长红细胞寿命。Sasu等［14］在动物实验中，通过使用抗Hepcidin抗体并联合EPO治疗的方法，成功有效降低了血清Hepcidin水平，红细胞生成增加，SI水平提高［15］。另外，Peyssonnaux等［16］使用低氧诱导因子（HIF）抑制Hepcidin在机体内的表达，刺激内源性EPO的产生，从而改善动物模型的贫血症状，但在某些伴有肿瘤模型的研究中发现，使用HIF同时还会增加肿瘤的生长；在另外一些炎症或感染状态的模型中，干预Hepcidin可能增加潜在感染的风险。因此，需要进一步评价降低Hepcidin方法的安全性，目前最佳的降低Hepcidin的方法仍在研究中。
血清Hepcidin水平和变化对于终末期肾病患者贫血的评估和治疗有着重要意义，可以说是一种反映和调节终末期肾病患者体内铁代谢情况的新型血清标志物［17］。目前血清Hepcidin的检测方法主要有质朴分析法和酶联免疫吸附法 （ELISA），ELISA法已有商品化试剂盒存在。鉴于Hepcidin在调节机体内铁代谢的重要调节作用，可以考虑大力推广临床医生在检测SI、SF、TRF、TIBC指标的同时，常规监测尿毒症患者血清Hepcidin水平，从而保证尿毒症患者纠正贫血的治疗效果，及时评估治疗情况和预后。
综上所述，Hepcidin是调节尿毒症患者铁代谢的重要激素，也是贫血的重要调节因素。尿毒症患者铁代谢指标的检测对于患者的诊疗、预后具有重要的意义，及时有效地降低尿毒症患者血清Hepcidin的水平，有助于提高贫血治疗效果。可以说，Hepcidin的检测将作为未来尿毒症患者实验室铁代谢指标检测的新靶点和新方向，有望广泛推广开展。
［参考文献］
［1］Gilmore J.KDOQI clinical practice guidelines and clinical practice recommendations--2006 updates［J］.Nephrol Nurs J，2006，33（5）：487-488.
［2］葛均波，徐永健.内科学［M］.8版.北京：人民卫生出版社，2013.
［3］杨慧.检验指标对慢性肾功能衰竭患者的临床观察［J］.中国保健营养（上旬刊），2013，（10）：5485.
［4］张金锋，李雪云，高金枝，等.维持性血液透析对尿毒症患者心瓣膜钙化、胎球蛋白A和CRP水平的影响［J］.中国卫生检验杂志，2015，（17）：2928-2930.
［5］戴建芳，张益红，胡玲玲，等.维持性血液透析患者血常规、钙、磷、甲状旁腺激素检测指标的调查分析［J］.检验医学与临床，2012，9（22）：2792-2793.
［6］Drüeke TB，Eckardt KU.Role of secondary hyperparathyroidism in erythropoietin resistance of chronic renal failure patients［J］.Nephrol Dial Transplant，2002，17（Suppl 5）：28-31.
［7］何惠，刘基铎，石良招.慢性肾功能衰竭患者贫血与铁原料关系探讨［J］.现代中西医结合杂志，2006，15（20）：2774-2775.
［8］Koo HM，Kim CH，Doh FM，et al.The relationship of initial transferrin saturation to cardiovascular parameters and outcomes in patients initiating dialysis［J］.PLoS One，2014，9 （2）：e87231.
［9］Krause A，Neitz S，Mägert HJ，et al.LEAP-1，a novel highly disulfide-bonded human peptide，exhibits antimicrobial activity［J］.FEBSLett，2000，480（2-3）：147-150.
［10］Park CH，Valore EV，Waring AJ，et al.Hepcidin，a urinary antimicrobialpeptidesynthesized in the liver［J］.JBiolChem，2001，276（11）：7806-7810.
［11］Malyszko J，Malyszko JS，Pawlak K，et al.Hepcidin，iron status，and renal function in chronic renal failure，kidney transplantation，and hemodialysis［J］.Am JHematol，2006，81（11）：832-837.
［12］袁群生，刘鹏举，郑法雷.铁调素对慢性肾脏病患者铁代谢的调节作用及其机制［J］.中国血液净化，2010，9（9）：473-476.
［13］Shoji S，Inaba M，Tomosugi N，et al.Greater potency of darbepoetin-α than erythropoietin in suppression of serum hepcidin-25 and utilization of iron for erythro poiesis in hemodialysis patients［J］.Eur JHaematol，2013，90（3）：237-244.
［14］Sasu B，Cooke KS，Arvedson TL，et al.Antihepcidin antibody treatmentmodulates iron metabolism and is effective in a mouse model of inflammation-induced anemia［J］. Blood，2010，115（17）：3616-3624.
［15］Cooke KS，Hinkle B，Salimi-Moosavi H，et al.A fully human anti-hepcidin antibody modulates iron metabolism in both mice and nonhuman primates［J］.Blood，2013，122 （17）：3054-3061.
［16］Peyssonnaux C，Zinkernagel AS，Schuepbach RA，et al. Regulation of iron homeostasis by the hypoxia-inducible transcription factors（HIFs）［J］.JClin Invest，2007，117（7）：1926-1932.
［17］张妍，周晓玲，陈孟华.终末期肾脏病患者血清中铁调素的水平变化及其与铁代谢的关系［J］.中国血液净化，2011，10（7）：371-375.
Research progress on detection of iron metabolism related indexes in urem ic patients
GAO Hui-shuang1YE Fang2▲
1.Clinical Laboratory，Beijing City Chuiyangliu Hospital Affiliated to Tsinghua University，Beijing 100022，China；2.Department of Hematology，Beijing City Chuiyangliu Hospital Affiliated to Tsinghua University，Beijing 100022，China ［Abstract］The late stage of chronic renal failure is uremia，the main laboratory tests of uremia such as urea nitrogen，creatinine are often only able to reflect the degree of disease progression and dialysis effect.Uremic patients are often accompanied by anemia caused by abnormal ironmetabolism and severe anemia will greatly affect the quality of life of patients and even the long-term survival of patients，so uremic patients often need to carry out some of the detection of iron metabolism related indicators to guide clinicians tomake up iron in time in order to correct anemia and improve the quality of life of patients.At present，themain indexes of ironmetabolism are serum iron，total iron binding capacity，serum ferritin.In recent years，a new type of iron regulatory protein （hepcidin）has been discovered.Subsequently，more and more studies showed that hepcidin is an important factor in the level of iron metabolism in uremic hemodialysis patients.This papermainly from the perspective of laboratory testing reviews the basic theory of uremia disease and the commonly used laboratory tests，at the same time investigates the correlation indexes of ironmetabolism and the important role of iron in the patientswith uremia.
［Key words］Uremia；Ironmetabolism；Indicators
［中图分类号］R446.1［文献标识码］A
［文章编号］1674-4721（2016）07（b）-0015-03
［作者简介］高慧双（1982-），女，内蒙古伊克昭盟准格尔旗人，硕士，主管技师
▲通讯作者：叶芳，女，湖北咸宁市人，博士，硕士生导师，副主任医师，科主任
（收稿日期：2016-04-29本文编辑：方菊花） |