乌司他汀对胸部肿瘤患者放射性肺炎和放射性肺纤维化的影响
施华球　谢瑞莲　吴隆秋
赣南医学院第一附属医院肿瘤科，江西赣州　341000
［摘要］目的探究乌司他汀对胸部肿瘤患者放射性肺炎、放射性肺纤维化的影响。方法选取我院2014年5月～2015年10月收治的80例行根治性放疗治疗的胸部肿瘤患者作为研究对象。所有患者经诊断均为Ⅲ期肿瘤，无法行手术治疗。随机将其分为对照组40例，采用三维适行放射疗法；实验组40例，在三维适行放疗基础上加用乌司他汀进行治疗，同时给予对照组安慰剂治疗。比较两组患者治疗前后肺功能指标中第1秒用力呼气量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、一氧化碳弥散量（DLCO）变化、血清中白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转化生长因子-β1（TGF-β1）指标变化及放射性肺炎发生率。结果 治疗后24周对照组患者肺功能改善效果较实验组差，对照组患者血清中IL-6、TNF-α、TGF-β1水平均高于实验组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后对照组患者放射性肺炎发生率（55.0%）高于实验组（25.0%），差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 采用乌司他汀治疗可有效改善胸部肿瘤患者肺功能，降低放射性肺炎、放射性肺纤维化的发生率。
［关键词］乌司他汀；胸部肿瘤；放射性肺炎；放射性肺纤维化
胸部肿瘤是一种常见肿瘤疾病，病发率与致死率高。而70%～80%被确诊为胸部肿瘤的患者需行放射治疗，但放射治疗后患者易出现咳嗽、发热等并发症，不利于病情控制，导致患者肺功能下降，易引发呼吸困难症状。放射性肺损伤是患者放疗后一种最常见的不良症状，其发生具有不可逆性，且后期易发展形成放射性肺纤维化，难以治疗，严重者可出现死亡［1-2］。急性期的放射性肺炎、慢性期的肺纤维化是放射性损伤的主要表现，目前临床尚无疗效明确的治疗方法。相关研究［3］显示，乌司他汀作为一种高效的广谱水解酶抑制剂，可在机体受到外界刺激损伤时保护机体内源性物质，对多种蛋白、脂类水解酶及糖类水解酶的活性具有抑制作用；可有效缓解组织细胞损伤，阻止炎性介质释放，改善血管微循环与组织灌溉，对放射性肺损伤可起到治疗作用，使放疗后非小细胞肺癌患者的呼吸功能得到改善；但目前关于其治疗放射性肺炎、放射性肺纤维化的研究报道较少。本研究采用乌司他汀治疗胸部肿瘤患者，分析其对患者放射性肺炎、放射性肺纤维化影响。
1　资料与方法
1.1一般资料
选取我院2014年5月～2015年10月收治的行根治性放疗治疗的胸部肿瘤患者80例作为研究对象。所有患者均为无法采用手术治疗的Ⅲ期肿瘤疾病，第1秒用力呼气量（FEV1）/用力肺活量（FVC）＞50%，一氧化碳弥散量（DLCO）＞50%，KPS评分＞70分，肝肾功能正常。随机将其分为对照组、实验组，各40例。对照组男23例，女17例，年龄24～75岁，平均（52.5± 7.2）岁；实验组男25例，女15例，年龄25～74岁，平均（51.7±7.4）岁。两组患者年龄、性别等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2治疗方法
给予两组患者23EX型直线加速器行三维适行放射治疗，在CT模拟定位系统基础上对肿瘤部位进行定位，对临床靶区行95%等计量线覆盖，中位使用剂量为60 Gy，总使用剂量约为50～70 Gy。实验组在此放疗基础上，在放疗至40 Gy后连用乌司他汀（广东天普生化医药股份有限公司，国药准字99H113904）5 d进行治疗，同时给予对照组安慰剂治疗。治疗后对两组患者进行为期24周的随访，观察其临床症状改善情况。
1.3评价指标
观察两组患者治疗前后肺功能变化、血清中白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转化生长因子-β1（TGF-β1）变化及放射性肺炎发生率、治疗有效率。①肺功能评定：对患者的FEV1、FVC、DLCO进行检测。②放射性纤维化检测：采用酶联免疫吸附法（ELISA）［4］对血清中IL-6、TNF-α及TGF-β1水平进行测定。③放射性肺炎分级［5］：0级，咳嗽、气短等症状与治疗前无变化；Ⅰ级，患者伴有轻微的咳嗽、气短症状，对症治疗后可消失；Ⅱ级，患者持续咳嗽需用止咳药，用力呼吸时有呼吸困难，安静时消失；Ⅲ级，患者咳嗽症状较严重，安静时伴有气短，需用糖皮质激素；Ⅳ级，患者出现呼吸功能障碍，需行持续吸氧治疗。
1.4统计学方法
采用SPSS 18.0统计软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验，计数资料用百分率（%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2　结果
2.1两组患者肺功能改善效果的比较
治疗24周后，对照组患者肺功能改善效果较实验组差，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。
表1　两组患者肺功能改善效果的比较

 
与对照组治疗24周后比较，*P＜0.05
2.2两组患者治疗前后血清指标的变化
治疗24周后对照组患者血清中IL-6、TNF-α、TGF-β1水平均高于实验组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。
表2　两组患者治疗前后血清指标的变化

 
与对照组治疗24周后比较，#P＜0.05
2.3两组患者放射性肺炎发生率的比较
治疗后对照组患者0～Ⅰ级18例，Ⅱ～Ⅳ级22例，放射性肺炎发生率为55.0%（22例）；实验组患者0～Ⅰ级30例，Ⅱ～Ⅳ级10例，放射性肺炎发生率25.0% （10例）。治疗后对照组患者放射性肺炎发生率较实验组高，差异有统计学意义（P＜0.05）。
3　讨论
近年来，临床治疗胸部肿瘤多以放疗为主，但放疗后患者易出现不同程度的并发症，降低治疗效果［6］。乌司他汀作为一种高效的、广谱水解酶抑制剂，对多种蛋白、脂类及糖类的水解酶活性具有较好的抑制作用；可使组织损伤与细胞损伤降低，抑制机体过度释放炎性介质，使机体的微循环、组织灌注得到改善［7］。
相关研究［8］表明，若患者放疗后出现严重放射性肺损伤，可快速引发呼吸衰竭、急性肺心病等并发症，危害患者生命安全。TGF-β1作为生长调节因子，具有调节细胞生长、细胞分化、机体免疫反应及细胞外基质沉积等广泛生物学效应，是一种激发炎症反应的主要细胞因子，与放射性肺损伤的发生与发展密切相关，故在治疗过程中抑制TGF-β1的表达，可阻止放射性肺损伤的出现与发展。TNF-α是一种启动因子，可调节、启动细胞因子网络，诱导细胞产生炎性介质，刺激机体释放白细胞介素-1（IL-1）与IL-6等细胞因子，对成纤维细胞的生长具有刺激作用，并对胶原沉积及纤维化具有促进作用。患者产生放射性肺损伤时，相应的TNF-α水平提高，TNF-α是促使放射性肺损伤进一步发展的主要因子之一［9］。IL-6是由肺实质内众多细胞合成与分泌的重要多能细胞因子，可作为医学临床预测机体放射性肺损伤严重程度的指标。患者经放射治疗后，血清内IL-6水平越高，表明患者出现放射性肺损伤的风险越大。因此在患者接受治疗期间，有效抑制IL-6、TNF-α、TGF-β1等细胞因子的产生，可预防患者出现放射性肺损伤［10］。
乌司他汀作为广谱蛋白酶抑制剂，具有特殊药理作用及多种药物活性，对外来刺激、外界因子损伤具有较好的抵抗作用，可使机体内环境维持平衡，被广泛应用于临床治疗缺血再灌注损伤及急性肺损伤等疾病的治疗［11-12］。本研究结果显示，治疗24周后对照组患者肺功能改善效果较实验组差，且对照组患者血清中IL-6、TNF-α、TGF-β1水平均高于实验组，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明在常规放射治疗基础上加用乌司他汀，可有效缓解患者肺功能损伤，调节生长因子及多种上皮源性细胞，生物学效应广泛，且使血管内皮细胞通透性改变，增加血管渗出量，激发中性粒细胞及其他炎性细胞产生趋化反应，使单核巨噬细胞吞噬能力增强，诱导机体合成前列腺素，刺激机体合成与释放单核细胞趋化蛋白、IL-1及IL-6等细胞因子，缓解机体损伤［13-14］。本研究治疗后对照组患者放射性肺炎发生率为55.0%，高于实验组的25.0%，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明采用乌司他汀治疗胸部肿瘤患者，可缓解放射性肺炎及放射性肺纤维化的症状，减轻肺功能损伤，安全性与有效性高［15］。
综上所述，采用乌司他汀治疗胸部肿瘤患者，可有效减轻放射性肺损伤，减少放射性肺炎与放射性肺纤维化发生，改善患者肺功能，提高患者生活质量，为临床治疗提供新选择，经济效益与社会效益良好。
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Effects of ulinastatin on radiation pneumonitis and radiation pulmonary fibrosis in patients with thoracic neoplasms
SHI Hua-qiu　XIE Rui-lian　WU Long-qiu
Department of Oncology，First Affiliated Hospital of Gannan Medical College，Ganzhou　341000，China
［Abstract］Objective To study the effect of ulinastatin on radiation pneumonitis and radiation pulmonary fibrosis in patients with thoracic neoplasms.Methods Altogether 80 cases of thoracic neoplasms patients treated with radical radiotherapy in the hospital from May 2014 to October 2015 were selected.All the patients randomly divided into control group and experiment group with 40 cases in each group.All the patients were diagnosed as StageⅢ tumors，which could not be treated by surgery.In control group，three-dimensional conformal radiation therapy and placebo were adopted；while combination of application of three-dimensional conformal radiotherapy and ulinastatin were deployed for experiment group.The pre-and post-treatment lung function indexes were compared between the two groups，including the changes in forced expiratory volume in one second　（FEV1），forced vital capacity（FVC），diffusion capacity for carbon monoxide（DLCO），serum interleukin 6（IL-6），tumor necrosis factor α（TNF-α）and transforming growth factor β1（TGF-β1）and the incidence rate of radiation pneumonitis.Results The improvement effect of pulmonary functions 24 weeks after treatment in control group was lower than that in experiment group，and serum IL-6，TNF-α and TGF-β1level were higher than those of experiment group，with significant difference（P＜0.05）；the post-treatment occurrence rate of radiation pneumonitis of control group was 55.0%，higher than 25.0%in experiment group with significant difference（P＜0.05）.Conclusion Using ulinastatin treatment can effectively improve the lung function for chest tumor patients and reduce the incidence of radiation pneumonitis and radiation pulmonary fibrosis.
［Key words］Ulinastatin；Thoracic neoplasms；Radiation pneumonia；Radiation-induced pulmonary fibrosis
［中图分类号］R818.74
［文献标识码］A
［文章编号］1674-4721（2016）07（a）-0159-03
［基金项目］江西省赣州市指导性科技计划项目（GZ2015ZSF048）
［作者简介］施华球（1974-），男，江西临川人，本科，副主任医师，研究方向：胸部肿瘤和妇科肿瘤的放化疗
（收稿日期：2016-05-06　本文编辑：王红双）