洛伐他汀胶囊近红外一致性检验模型的建立
董赛文　张雪峰
江苏省宿迁市食品药品检验所，江苏宿迁　223800
［摘要］目的 应用近红外漫反射光谱技术建立洛伐他汀胶囊的一致性检验模型。方法 使用近红外光谱仪采集样品光谱，通过OPUS软件建立一致性检验模型，采用三台仪器对模型进行交叉验证，并用其他厂家生产的洛伐他汀胶囊进行验证。结果 建立的一致性检验模型可以较好地区分不同制药企业生产的洛伐他汀胶囊。结论 该方法操作简单、快速、准确，不仅可以显著区分不同厂家生产的洛伐他汀胶囊，还可用于假劣药品的快速筛查。
［关键词］洛伐他汀胶囊；近红外光谱；一致性检验
近红外光谱分析技术是最近几年在分析化学领域发展迅速的一种高新分析技术，与传统的分析技术比较，其具有操作简便、分析速度快、不损伤样品等特点［1-3］。近年来，近红外光谱技术在药学领域中的应用也日趋广泛，对药物的定性、定量分析有着明显的优势［4-11］。
一致性检验是一种快捷的图谱比较方法，用于比较未知光谱与某一组参考光谱是否具有一致性［12-14］。建立的一致性检验模型可以载入药品检测车上，用于药品的现场快速筛查，为药品监管人员打击假冒伪劣产品提供了有力的技术支撑，确保人民群众的用药安全。
洛伐他汀胶囊是一种必须在医生、护士、药师及其他医疗专业人员的监督和指导下才可使用的处方药，临床主要适用于高脂血症、高胆固醇血症等［15］。本品在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，能够使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用［16］。近两年，为做好中央补助地方药品快检技术应用工作，加强药品快检技术的研究与推广应用，笔者采用近红外漫反射光谱法，对江苏大洋制药有限公司生产的洛伐他汀胶囊建立一致性检验模型，结果表明，本方法可以较好地区分不同厂家相同规格的洛伐他汀胶囊，也可用于洛伐他汀胶囊真伪的快速初筛。
1　仪器与试药
1.1仪器
Matrix-F型傅立叶变换近红外光谱仪，仪器号分别为10059557、10059560、10059556；手持1.5 m固体光纤探头（德国布鲁克光谱仪器公司）；测定样品近红外光谱的统一程序（中国食品药品检定研究院）；OPUS 5.0英文版分析软件 （德国布鲁克光谱仪器公司）。
1.2试药
1.2.1建模样品 洛伐他汀胶囊 （批号：140101、140102、140501、140502、140701、140702，江苏大洋制药有限公司），按法定标准检验均合格，规格为20 mg。
1.2.2验证样品　洛伐他汀胶囊（江苏扬子江药业集团有限公司，批号：14070311，规格20 mg；江苏飞马药业有限公司，批号：141010，规格20 mg；黑龙江肇东华富药业有限责任公司，批号：20141208，规格20 mg），辛伐他汀胶囊 （厦门福满药业有限公司，批号：141002，规格10 mg）。
2　方法与结果
2.1近红外光谱采集
2.1.1测试条件　分辨率：8 cm-1；样品累积扫描次数：32 Scans；扫描范围：12000～4000 cm-1。背景光谱测试间隔为1 h。光谱采集环境条件：温度24℃，湿度45%。
2.1.2光谱测定　对于建模样品，每批次取6粒，分别在3台仪器上测定其光谱，每批次样品共计测得18张光谱。江苏大洋制药有限公司生产的6批洛伐他汀胶囊共测得108张近红外原始光谱图（图1）。验证样品仅在其中一台近红外仪器上（仪器编号：10059557）测定其光谱，每批次测定6张光谱，4个厂家共测得24张近红外光谱图。测定方式：洛伐他汀胶囊均为隔铝塑测，辛伐他汀胶囊为直接接触测。

 
图1　洛伐他汀胶囊的近红外原始光谱图
2.2一致性检验模型的建立
2.2.1设置建模参数 数据处理谱段为9000～7500 cm-1、6900～5600 cm-1、5000～4250 cm-1，这三个谱段反映了C-H和N-H的合频和倍频的吸收，信息量比较丰富［17］；预处理方法为一阶导数+矢量归一化，平滑点数为13；CI限度设置为7。
2.2.2模型建立　取江苏大洋制药有限公司生产的洛伐他汀胶囊的108张近红外光谱图，利用OPUS 5.0分析软件进行处理，建立其一致性检验模型（图2）。

 
图2　洛伐他汀胶囊建立一致性检验模型图
2.3一致性检验模型的验证
2.3.1仪器交叉验证　建立一致性检验模型时，先将其中任意两台仪器所测定的72张光谱作为参考光谱（图3），将第三台仪器测定的36张光谱作为检验光谱（图3），对模型进行验证。由图可见，在验证时，检验光谱全部在CI限度之内，可认为模型通过了验证（图4）。然后再将第三台仪器测定的光谱也加入参考光谱，得到的模型即为最后的一致性检验模型。

 
图3　建模样品的参考光谱图和检验光谱图

 
图4　仪器交叉验证CI分布图
2.3.2其他厂家药品验证　在模型验证时，笔者发现选择二阶导数+矢量归一化预处理方法不能够很好地区分不同厂家的洛伐他汀胶囊和其他品种的药品，故尝试选择一阶导数+矢量归一化预处理方法进行试验，结果分离效果明显提高（图5）。

 
图5　验证效果图
再将从4个不同厂家（江苏扬子江药业集团有限公司、江苏飞马药业有限公司、黑龙江肇东华富药业有限责任公司和厦门福满药业有限公司）所采集到的24张光谱图作为检验光谱，对经过仪器交叉验证的一致性检验模型进行验证（图6）。由图6可以看出，验证光谱全部分布在限度范围外，提示该一致性检验模型不仅可以区分不同厂家同剂型同规格的洛伐他汀胶囊，还可以区分其他类似品种的药品。

 
图6　利用洛伐他汀胶囊一致性检验模型验证其他厂家生产的药品验证效果图
3　讨论
光谱采集过程中，应严格按照近红外光谱采集与建模技术规范的要求来操作，尽量避免有锯齿状条纹的光谱用于建模。由于光谱扫描的好坏能够直接影响建模的效果，因此对每批样品的光谱测定完成后，应观察各光谱间的一致性，及时发现异常光谱，并进行补测。
近红外图谱反映的是制剂中活性成分和辅料等的综合信息［18-20］，不同厂家的药品，其生产工艺、辅料及包装材料等均有一定差异，故本研究所建立的一致性检验模型只适用于该厂、该品种、该规格的洛伐他汀胶囊的快速筛查，该模型的建立具有较好的准确性和专属性。
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Establishment of conformity test model for lovastatin capsule by near infrared
DONG Sai-wen　ZHANG Xue-feng
Institute for Food and Drug Control of Suqian City in Jiangsu Province，Suqian　223800，China
［Abstract］Objective To establish the conformity test model for lovastatin capsule by near infrared reflectance spectroscopy.Methods The spectrum of the sample was collected by near infrared spectrometer，and the conformity test model was established by OPUS software.Three instruments were used for cross-validation of the model，and lovastatin capsule produced by other manufacturers was tested.Results Lovastatin capsule produced by different pharmaceutical companies could be distinguished well by the conformity test model.Conclusion The method is simple，fast and accurate，which can not only significantly distinguish different manufacturer production of lovastatin capsule，but also be used in rapid screening of counterfeit drug.
［Key words］Lovastatin capsule；Near infrared；Conformity test
［中图分类号］R927
［文献标识码］A
［文章编号］1674-4721（2016）07（a）-0009-03
（收稿日期：2016-03-09本文编辑：祁海文）