二甲双胍辅助治疗非酒精性脂肪肝的可行性及安全性
刘　真　罗利华　黄必武
广东省佛山市顺德区大良医院内科，广东佛山　528300
［摘要］目的 探讨二甲双胍辅助治疗非酒精性脂肪肝（NAFLD）的疗效及其安全性。方法选取2012年3月～2014年9月于我院治疗的180例NAFLD患者，随机将其分为观察组、对照1组及对照2组，各60例。其中对照1组采用多烯磷脂酰胆碱治疗，对照2组采用二甲双胍治疗，观察组采用联合用药进行治疗。比较三组治疗前后的肝功能、血脂、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）及肝脂肪变程度。结果对照1组HOMA-IR、对照2组三酰甘油（TG）水平治疗前后比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后组间比较丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆固醇（TC）水平改变差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后ALT、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、TC、肝脂肪变程度评分均较治疗前显著下降（P＜0.05）。对照1组、对照2组、观察组总有效率分别为86.67%、85.00%、91.67%，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 二甲双胍辅助治疗非酒精性脂肪肝疗效确切、安全性高，值得临床推广。
［关键词］非酒精性脂肪肝；二甲双胍；疗效；安全性
非酒精性脂肪肝 （nonalcholic fatty liver disease，NAFLD）是指无过量饮酒史或酒精性损肝因素，患者存在肝脏脂肪蓄积、细胞脂肪变性的病理性症状，由于内外因素互相作用导致肝脏脂肪代谢功能障碍。其临床诊断提示血清氨基转移酶及血脂改变，B超诊断可作为观察NAFLD治疗效果的有效指标。随着社会发展及生活方式的改变，NAFLD发病率逐年升高，该病的病因有多种，其中原发性致病因素以胰岛素抵抗（IR）作用最为突出［1-2］。临床上有效治疗IR的方法有限，主要以行为干预控制进行缓解［3-4］。本文分析我院应用二甲双胍辅助治疗NAFLD的疗效及安全性。
1　资料与方法
1.1一般资料
选取2012年3月～2014年 9月我院治疗的NAFLD患者180例，随机将其分为3组，各60例：对照1组单纯应用多烯磷脂酰胆碱进行治疗，男35例，女25例，平均（41.2±7.2）岁；对照2组单纯应用二甲双胍治疗，男31例，女29例，平均（43.1±5.1）岁；观察组联合应用多烯磷脂酰胆碱与二甲双胍进行治疗，男33例，女27例，平均（42.1±4.6）岁。三组患者性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2入选标准［5］
患者：①无病毒性肝炎或其血清标志物；②无药物性肝损伤；③丙氨酸氨基转移酶（ALT）和（或）天门冬氨酸氨基转移酶（AST）是正常值的2倍；④三酰甘油（TG）≥1.71 mmol/L或总胆固醇（TC）≥5.98 mmol/L；⑤B超显示脂肪肝特征性改变，肝区附近弥漫性点状高回声，肝内管道结构显示不清，肝脏轻度或中度肿大。
1.3排除标准
患者：①有病毒性肝炎，药物性、自身免疫性及遗传性肝病；②有严重糖尿病并伴有急慢性并发症；③有严重缺氧性疾病；④妊娠期或哺乳期妇女。
1.4治疗方法
调整患者日常饮食结构，制定相同的健康饮食食谱，严格控制食量及高胆固醇食物的摄取，减轻肝脏负担。治疗期间禁止饮酒，积极配合进行适当的有氧运动，控制体重。
对照1组患者应用多烯磷脂酰胆碱（成都天台山制药有限公司）配制成250 ml/10%葡萄糖注射液静脉按时每日滴注；对照2组患者口服二甲双胍片（江苏鹏鹞药业有限公司）3次/d；观察组患者联合应用以上两种药物，在口服二甲双胍的基础上静脉滴注多烯磷脂酰胆碱注射液。三组患者均以治疗2个月为一个疗程，期间不应用任何辅助性治疗药物。如治疗期间患者出现其他系统疾病，可对症治疗，并严格选用药物，以免造成干扰。
1.5观察指标
常规检测治疗前后肝功能、血脂水平、IR指数（HOMA-IR）、脂肪肝程度评分［6-7］，一个疗程后对临床疗效进行评价。总有效率=（显效+有效）例数/总例数× 100%。
1.6统计学方法
采用SPSS 18.0统计软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用多因素方差分析、SNK-q检验，组内比较采用t检验，计数资料用百分率（%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2　结果
2.1三组患者肝脏各项指标的比较
治疗后三组患者的ALT、AST、TC、肝脂肪变程度评分均较治疗前下降（P＜0.05）；对照1组HOMA-IR、对照2组TG水平治疗前后比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。
2.2三组患者总有效率的比较
观察组总有效率显著高于对照1组、对照2组的总有效率，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。
表1　三组患者肝脏各项指标比较
组内比较，*P＞0.05
表2　三组患者总有效率的比较［n（%）］
3　讨论
NAFLD的病理学基础是肝脏脂肪蓄积的过程中发生氧化应激反应、炎症因子及脂肪因子“二次打击”的共同作用。在NAFLD的发病过程中，由于人体内三大代谢物质相互作用，高水平的游离脂肪酸不仅具有细胞毒性作用，而且能够促进糖异生和胰岛素分泌，产生IR作用［8］。相关研究［9］表明，饱和脂肪酸可诱导肝脏炎症反应并进一步加重IR作用。
《中国非酒精性脂肪肝病诊疗指南》中指出，NAFLD的治疗以控制体质量、调节改善摄入糖脂量、定期进行有氧运动为主。有效治疗药物主要有IR调节药物、降血脂药物、保肝药物等，但其确切疗效有待进一步研究。目前，常用双胍类药物改善IR作用。相关研究［10-12］表明，二甲双胍能有效减少肝糖产生、抑制脂解，减少血清游离脂肪酸、肝脏肿瘤坏死因子α （TNF-α），降低肝细胞脂肪变、TG水平，增加胰岛素敏感性，从而改善NAFLD的病理状态。因其半衰期较长，代谢过程无需肝脏参与，可有效降低药物性肝损伤。
多烯磷脂酰胆碱为植物提取剂，主要含有1，2-二亚油酰磷脂酰胆碱，其主要作用是参与构成细胞膜及细胞亚膜，与肝细胞膜结合修复肝细胞生物膜，提高肝脏超氧化物歧化酶等生物酶活性，进而改善脂质代谢作用。
本研究采用ALT、AST作为肝脏功能评价指标，血清TG、TC反映血脂水平，以上四项指标作为常规实验室检查来综合判断肝脏情况。为更加直观地显示多烯磷脂酰胆碱配合二甲双胍对IR作用的影响，采用HOMA-IR进行定量描述［13］。对照1组HOMA-IR、对照2组TG水平治疗前后比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。以上两项结果表明单纯应用多烯磷脂酰胆碱，对患者IR作用改善情况不明显，单纯应用二甲双胍对患者血清TG改善情况不明显。观察组HOMAIR、TG治疗前后比较，差异有统计学意义（P＜0.05），表明两种药物合用能起有效的协同作用。
治疗后患者AST、TC两项指标组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表明多烯磷脂酰胆碱联合二甲双胍治疗NAFLD，在AST、TC水平上的改善情况与单用其中任一种药物效果相当，表明多烯磷脂酰胆碱及二甲双胍均能有效改善患者的AST及TC水平。治疗后其他四项指标组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。在ALT水平上，观察组分别与对照1组、对照2组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），而对照1组与对照2组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表明联合用药能够有效改善患者的ALT水平，且具有增强控制血清ALT的作用。治疗后三组患者肝脂肪变程度评分组间比较，差异有统计学意义 （F= 78.98，P＜0.05），而对照2组与观察组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表明二甲双胍在改善患者肝脂肪变程度上与联合用药效果相当。
通过肝脏影像学检查，B超及CT检查直观地反映出肝脂肪变的情况。将两种药物治疗效果分为显效、有效、无效，并对药物效果进行评价。观察组治疗总有效率为91.67%，显著高于对照1组、对照2组总有效率，差异有统计学意义（χ2=13.83，P＜0.05），表明联合用药临床疗效总体优于单一用药效果。
综上所述，联合用药与单一用药在治疗NAFLD的效果比较：①联合用药能够有效改善患者肝酶水平、降低IR作用，有效改善患者肝脏功能。②联合用药在改善患者AST、TC水平方面与单一用药效果相当，在改善ALT水平上具有协同作用，在改善TG水平上主要由多烯磷脂酰胆碱发挥作用，而二甲双胍能有效改善患者的HOMA-IR，并且在改善患者脂肪变程度上由二甲双胍起主导作用。本研究结果与相关研究［14-16］结果相近。
多烯磷酸脂酰胆碱联合二甲双胍治疗NAFLD，可有效降低患者ALT、AST、TG、TC水平，其中二甲双胍在改善患者IR作用和肝脂肪变程度上起主要作用，同时能够协同增强ALT控制水平，提高治疗总体效果，应用期间无不良反应发生，是一种有效治疗NAFLD的药物，值得临床推广应用。
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Feasibility and safety of dimethyldiguanide as an adjuvant therapy in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease
LIU Zhen　LUO Li-hua　HUANG Bi-wu
Department of Internal Medicine，Daliang Hospital in Shunde District，Foshan City，Guangdong Province，Foshan 528300，China
［Abstract］Objective To explore the feasibility and safety of dimethyldiguanide as an adjuvant therapy in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease.Methods From March 2012 to September 2014，180 patients with nonalcoholic fatty liver diseases admitted into our hospital were selected and evenly divided into observation group and control group one and control group two in random.In the control group one，polyene phosphatidyl choline was used，in the control group two，dimethyldiguanide was adopted，and in the observation group，these two drugs in combination were applied.The liver function，blood lipids，insulin resistance and degree of hepatic steatosis were compared among three groups.Results In the control group one，homeostasis model assessment of insulin resistance（HOMA-IR）and triglyceride（TG）in the control group two were compared with no statistical difference（P＞0.05）.The levels of aspartate aminotransferase（AST）and total cholesterol（TC）were not in statistical significance after therapy in inter-group comparison　（P＞0.05）.Level of alanine aminotransferase（ALT），AST，TC，and degree of hepatic steatosis were greatly decreased compared with prior treatment（P＜0.05）.The total effective rates in the control group one and two，and observation group were 86.67%，85.00%，and 91.67% respectively with statistical difference（P＜0.05）.Conclusion Dimethyldiguanide as an adjuvant therapy in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease can obtain a definite effect in high safety，which is worthy of clinical promotion.
［Key words］Nonalcoholic fatty liver disease；Dimethyldiguanide；Efficacy；Safety
［中图分类号］R575.5
［文献标识码］A
［文章编号］1674-4721（2016）06（b）-0129-04
（收稿日期：2016-05-03　本文编辑：王红双）