重组人血小板生成素与人血丙种球蛋白治疗难治性血小板减少性紫癜的效果比较
周章军1 陈建才2 王引舟2
1.厦门市海沧医院血液科，厦门 361026；2.福建省三明市第二医院血液科，福建三明 366000
1.厦门市海沧医院血液科，厦门 361026；2.福建省三明市第二医院血液科，福建三明 366000
［摘要］目的比较重组人血小板生成素与人血丙种球蛋白对难治性血小板减少性紫癜的治疗效果。方法选取2011年7月～2015年6月三明市第二医院血液科收治的70例难治性血小板减少性紫癜患者，按随机数字表法将其分成甲组和乙组，每组35例。甲组采用重组人血小板生成素进行治疗；乙组采用人血丙种球蛋白进行治疗。比较两组的治疗效果、不良反应发生率、血小板变化时间、住院时间及治疗前、后血小板计数和免疫功能。结果 两组治疗效果及不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；乙组出血停止时间、血小板上升时间、血小板达正常时间及住院时间均明显短于甲组（P＜0.05）；两组治疗前血小板计数及免疫功能各指标水平均比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后血小板计数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，乙组免疫功能各指标水平均明显高于甲组（P＜0.05）。结论 重组人血小板生成素和人血丙种球蛋白都是治疗难治性血小板减少性紫癜安全而有效的方式，且人血丙种球蛋白具有起效快、恢复时间短的优势，有助于患者免疫功能的改善。
［关键词］难治性血小板减少性紫癜；重组人血小板生成素；人血丙种球蛋白
难治性血小板减少性紫癜是指糖皮质激素无效或需高剂量糖皮质激素才能维持安全的血小板水平，且脾切除治疗无效，约占血小板减少性紫癜患者的11%～35%［1］。该病主要是因为患者体内存在血小板特异性抗体，单核-巨噬细胞系统遭到破坏所致血小板减少所致［2］。重组人血小板生成素能有效提高患者的血小板水平，是血液疾病患者较为常用的药物［3］。人血丙种球蛋白能有效减慢血小板的消除速度，防止血小板的破坏［4］。本研究比较了重组人血小板生成素与人血丙种球蛋白对难治性血小板减少性紫癜的治疗情况，旨在比较两种治疗方式的临床疗效。
1 资料与方法
1.1一般资料
选取2011年7月～2015年6月三明市第二医院血液科收治的70例难治性血小板减少性紫癜患者，按随机数字表法将其分成甲组和乙组，每组35例。甲组中男性19例，女性16例；年龄32～74岁，平均（48.96±10.88）岁；病程3个月～3年，平均（2.07±0.86）年；临床症状：月经过多5例，血尿6例，牙龈出血13例，鼻出血11例。乙组中男性20例，女性15例；年龄34～72岁，平均（47.93±11.35）岁；病程5个月～3年，平均（2.02±0.74）年；临床症状：月经过多6例，血尿4例，牙龈出血15例，鼻出血10例。所有患者均参照《血液病诊断与疗效标准》［5］中难治性血小板减少性紫癜的诊断标准，排除妊娠期及哺乳期妇女、过敏体质、合并肝肾功能障碍、精神类疾病患者，家属及患者对本研究均知晓同意并签署知情同意书，本方案也经本院伦理委员会批准，两组在年龄、性别等方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。
1.2方法
两组患者入院后均实行常规治疗，即前5 d应用地塞米松磷酸钠注射液 （重庆迪康长江制药有限公司，国药准字H50021041）0.5 mg/kg，1次/d，静脉滴注，第6天开始改为醋酸泼尼松龙片（东芝堂药业安微有限公司，国药准字H34020693）口服，1.5 mg/kg，1次/d，连续治疗6个星期。甲组在常规治疗的基础上采用重组人血小板生成素（商品名：特比澳，沈阳三生制药有限公司，国药准字S20050048）进行治疗：1.0 μg/kg，1次/d，皮下注射，连续14 d。乙组在常规治疗的同时采用人血丙种球蛋白 （上海生物制品研究所，国药准字S10970081）进行治疗：0.4 g/kg，1次/d，静脉滴注，连续5 d。
1.3观察指标及判定标准
观察指标包括两组患者的治疗效果、不良反应发生率、血小板变化时间、住院时间及治疗前、后血小板计数和免疫功能。治疗效果参照相关文献［6-7］进行拟定。显效：患者经治疗后血小板计数≥100×109/L，且出血停止；有效：患者经治疗后血小板计数≥30×109/L，且较基础血小板计数增加2倍以上，出血停止；无效：患者经治疗后血小板计数仍＜30×109/L，较基础血小板计数增加＜2倍，仍有明显的出血症状。总有效=显效+有效。免疫功能通过免疫负调控因子的水平进行判定，包括白介素-10（IL-10）、细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）、转化生长因子-β1（TGF-β1）三项，于治疗前、后晨起空腹抽取静脉血后送检，检测方法为双抗体夹心ELISA法，试剂盒由上海江莱生物科技有限公司提供，严格按说明书操作。
1.4统计学处理
采用SPSS 13.0统计软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差
表示，采用t检验，计数资料用百分率（%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
表示，采用t检验，计数资料用百分率（%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。2 结果
2.1两组患者治疗总有效率的比较
两组患者治疗的总有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。
表1 两组患者治疗总有效率的比较［n（%）］
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2.2两组患者不良反应发生率的比较
两组患者各不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。
表2 两组患者不良反应发生率的比较［n（%）］
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2.3两组患者血小板变化时间及住院时间的比较
乙组出血停止时间、血小板上升时间、血小板达正常时间及住院时间均明显短于甲组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。
表3 两组患者血小板变化时间及住院时间的比较（d，
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2.4两组患者治疗前后血小板计数及免疫功能指标的比较
两组患者治疗前血小板计数及免疫功能指标水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组患者血小板计数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后乙组免疫功能各指标水平均明显高于甲组 （P＜0.05）（表4）。
表4 两组患者治疗前后血小板计数及免疫功能指标的比较
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3 讨论
难治性血小板减少性紫癜多是由于免疫机制障碍所主导，以血小板寿命明显缩短、破坏增加，但骨髓巨核细胞数正常或有轻微增加并伴有成熟障碍为特点［8］，皮肤、黏膜及鼻出血是其常见症状。目前，普遍认为对难治性血小板减少性紫癜的诊断标准需满足以下3个条件［9］：①脾切除后仍无明显效果或出现复发；②仍需要治疗以降低出血的风险；③排除其他原因所致的血小板减少。糖皮质激素是目前对血小板减少性紫癜治疗的首要药物，但在难治性血小板减少性紫癜患者中获取的临床疗效有限［10］。
重组人血小板生成素是经基因重组技术提取的全长糖基化的造血生长因子，其与机体内源性血小板生成素作用极其相同，能有效促进造血干细胞系向骨髓巨核细胞进行分化，并帮助其发育成熟，从而使更多功能性的血小板形成。有体外研究资料［11］显示，重组人血小板生成素能有效促进难治性血小板减少性紫癜患者骨髓巨核细胞的集束生成，有效增多外周血小板计数，且起效较快。
人血丙种球蛋白能有效提高中性粒细胞的吞噬功能，并增强对细菌的灭活作用，同时其还可有效调节T淋巴细胞和吞噬细胞的功能，使体内IgG水平明显增加，增强机体对细菌和病毒的免疫力。同时体内大量IgG抗体的形成，对肿瘤坏死因子及白介素等细胞因子可起到直接的中和作用，从而抑制抗原与抗体的结合，对T淋巴细胞的增殖反应形成抑制作用，从而减缓血小板的消除速度，减轻血小板抗体对血小板的损害，达到预防血小板被破坏的目的。有临床研究资料［12］显示，人血丙种球蛋白治疗血小板减少性紫癜具有起效快、血小板上升速度快、峰值高的优势。
难治性血小板减少性紫癜的发病机制虽尚不完全清楚，但随着靶向治疗理念的提出，发现血小板减少性紫癜患者机体内源性血小板生成素水平相对不足是其重要原因［13］。而重组人血小板生成素可与特异性受体MPL结合产生生物学效应，从而直接参与到血小板生成的整个过程中。同时血小板减少性紫癜的发生与免疫因素也极为有关，而人血丙种球蛋白含有丰富的IgG，能有效保护血小板免受血小板抗体的侵袭和依附，从而减少血小板的破坏。两者虽作用途径不同，但对难治性血小板减少性紫癜的治疗效果却大致相同。本组资料中的两组患者无论是治疗的总有效率还是治疗后血小板计数均无明显差别（P＞0.05）。
IL-10、CTLA-4、TGF-β1都来源于 T细胞的分泌，主要作用是负性调节免疫介导的炎性反应。有研究［14］证实，血小板减少性紫癜患儿IL-10、CTLA-4、TGF-β1均明显低于正常群体。另有研究［15］证实，血小板减少性紫癜患者经糖皮质激素治疗后 IL-10、CTLA-4、TGF-β1均有明显升高，提示上述三个指标与血小板减少性紫癜患者病情的变化密切相关。重组人血小板生成素虽直接参与了血小板的生成过程，但目前尚无研究资料证实其参与了机体的免疫应答。而人血丙种球蛋白具有较强的免疫调节功能，能有效调节T细胞，促进IL-10、CTLA-4、TGF-β1三因子的增加，从而抵抗巨噬细胞对血小板的自身免疫破坏作用，使患者临床症状迅速得到缓解，患者治疗时间也明显缩短。本组资料中应用人血丙种球蛋白的一组治疗后免疫功能指标IL-10、CTLA-4、TGF-β1水平均明显更高（P＜0.05），且出血停止时间、血小板开始上升的时间、血小板上升至正常的时间及住院时间均明显更短（P＜0.05），两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。
综上所述，重组人血小板生成素和人血丙种球蛋白均是治疗难治性血小板减少性紫癜安全而有效的方式，但人血丙种球蛋白能调节机体免疫功能，缩短患者的恢复时间，具有一定的优势。本研究也存在不足之处，由于时间限制，病例样本数量偏少，下一步将扩大样本，并增加对两种治疗方式维持血小板正常时间的分析，以期待对临床疗效作出更加系统的评价。
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Effectiveness comparison of application of rhTPO and HGG in the treatment of refractory ITP
ZHOU Zhang-jun1CHEN Jian-cai2WANG Yin-zhou2
1.Department of Hematology，Haicang Hospital of Xiamen City，Xiamen 361026，China；2.Department of Hematology，the Second Hospital of Sanming City in Fujian Province，Sanming 366000，China
1.Department of Hematology，Haicang Hospital of Xiamen City，Xiamen 361026，China；2.Department of Hematology，the Second Hospital of Sanming City in Fujian Province，Sanming 366000，China
［Abstract］Objective To compare the effectiveness of application of recombinant human thrombopoietin（TPO）and human gamma globulin（HGG）in the treatment of patients with refractory idiopathic thrombocytopenic purpura（ITP）.Methods 70 patients with refractory ITP who had been treated in department of hematology，the second hospital of Sanming city from July 2011 to June 2015 were randomly and evenly divided into group A and group B with 35 cases in each group.Group A were treated with rhTPO；Group B were treated with HGG.The therapeutic effect，adverse reaction rate，platelet change time，length of stay （LOS），pre-and post-treatment platelet count and immune function of the two groups were compared.Results The therapeutic effect and adverse reaction rate of the two groups showed no significant difference（P＞0.05）；The bleeding stop time，platelet rise time，platelet back-to-normal time and LOS of group B was obviously shorter than that of group A respectively（P＜0.05）.The pre-treatment platelet count and immune function of the two groups showed no significant difference（P＞0.05）.The post-treatment platelet count of the two groups had no significant difference（P＞0.05）.The post-treatment immune function of group B was significantly higher than that of group A （P＜0.05）.Conclusion rhTPO and HGG are two safe and effective ways in the treatment of refractory ITP，but HGG demonstrates its advantages of rapid effectiveness and short recovery time，and contributes to the improvement of immune functions in patients with refractory ITP.
［Key words］Refractory idiopathic thrombocytopenic purpura；Recombinant human thrombopoietin；Human gamma globulin
［中图分类号］R554+.6［文献标识码］A
［文章编号］1674-4721（2016）06（b）-0123-04
（收稿日期：2016-03-28 本文编辑：王红双）