张少霞　李一凡　郑丽华　谢益潮
广东省东莞市第七人民医院　东莞市精神卫生中心，广东东莞　523230

［摘要］目的研究高频率10 Hz下重复经颅磁刺激（rTMS）模式对慢性精神分裂患者症阴性症状的疗效及安全性。方法选取2014年1月～2015年6月在我院接受住院治疗的96例慢性精神分裂症患者进行研究，随机将其分为真刺激组和伪刺激组，每组各48例，两组均在维持原有药物治疗种类和剂量基础上接受2周10 Hz rTMS治疗，其中真刺激组刺激经左侧前额叶背外侧皮质部位，伪刺激组进行伪刺激，每周5次，共10次，并随访2周后情况，分别应用阳性与阴性症状量表（PANSS）来进行疗效的评定。结果 接受治疗2周后，两组的PANSS评分相比于治疗前明显降低（P＜0.05），相比于伪刺激组，真刺激组下降更加明显（P＜0.05）；治疗2周后，真刺激组的总有效率为85.42%，伪刺激组的总有效率为77.08%，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论rTMS结合原有抗精神病类的药物可以明显改善慢性精神分裂症患者的阴性症状，且有较好的安全性。

［关键词］重复经颅磁刺激；精神分裂症；阴性症状；安全性

［Abstract］Objective To study the safety and efficacy of different repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS）in the treatment of negative symptoms of chronic schizophrenia.Methods 96 cases of chronic schizophrenic inpatients in our hospital from January 2014 to June 2015 were divided into 48 cases of true-stimulation group and 48 cases of pseudo-stimulation group，two groups were all in maintaining original kinds of drug therapy and dose based on received 2 weeks，10 Hz rTMS treatment，which controls stimulation by the left dorsolateral prefrontal cortex in true-stimulation，the pseudo-stimutation group was given the pseudo stimulation.The efficacy of positive and negative symptoms scale （PANSS）were assessed before and after treatment for 2 weeks.Results Two weeks after treatment，the two groups of PANSS score compared to the previous comparative treatment significantly reduced　（P＜0.05），compared to the pseudostimulation group，true-stimulation group decreased more significantly（P＜0.05）.After 2 weeks of treatment，the total efficiency of the true-stimulation group was 85.42%，the total efficiency of the pseudo-stimulation group was 77.08%，the difference was statistically significant（P＜0.05）.Conclusion Repetitive transcranial magnetic stimulation combined with the original class of anti-psychotic drugs can significantly improve the negative symptoms of chronic schizophrenia，and with good security.

［Key words］Repetitive transcranial magnetic stimulation；Schizophrenia；Negative symptoms；Safety

近年来，精神分裂症阴性症状逐渐受到临床医生的重视［1-2］。一般的抗精神病药治疗效果并不理想，导致患者社交功能减退或缺失、缺乏意志、注意障碍、退缩等，给家庭生活及整个社会带来了沉重的负担［3-4］。重复经颅磁刺激（rTMS）是目前最新的技术，已被广泛用于治疗各种精神疾病。由神经影像学资料可知，慢性精神分裂症患者的阴性症状与左侧前额叶皮质相关［5］。有研究称，刺激左侧背外侧前额叶皮质（DLPFC）能有效改善精神分裂症患者的阴性症状［6］。本研究讨论10 Hz频率下的rTMS模式对慢性精神分裂症阴性症状的治疗效果，并验证其安全性。

1.1一般资料

选取2014年1月～2015年6月在我院接受住院治疗的96例慢性精神分裂症患者进行研究，且本研究已经过我院医学伦理委员会的批准。将患者随机分成两组，每组各48例。真刺激组，男性29例，女性19例；平均年龄为（41.0±5.7）岁；平均病程为（6.3±2.8）年；平均住院次数为（2.4±1.6）次；平均药物剂量（折合氯丙嗪等价剂量）为（350±55）mg/d。伪刺激组，男性32例，女性16例；平均年龄为（42.4±4.2）岁；平均病程为（6.8±3.3）年；平均住院次数为（2.7±1.2）次；平均药物剂量（折合氯丙嗪等价剂量）为（350±50）mg/d。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本次研究符合我院伦理委员会的规定，且在征得患者本人及家长的同意下进行。

1.2纳入标准

①符合精神分裂症的诊断标准［3］，同时符合《中国精神障碍防治指南》中难治性精神分裂症的概念；②阳性与阴性症状量表（PANSS）总分≥60分，阳性症状因子总分＜24分，阴性症状因子总分≥20分；③最近3周内PANSS阴性症状因子总分评分改善＜10%；④药物治疗时间＞3周；⑤rTMS治疗期间维持原有治疗方案。

1.3排除标准

①装有心脏起搏器等rTMS治疗禁忌证者；②有暴力、冲动、自杀等消极行为者；③有癫痫发作史、精神发育迟滞、脑器质性疾病以及严重躯体疾病者；④妊娠期的妇女；⑤有电休克或无抽搐电休克治疗史者。

1.4方法

两组患者仍然使用原有的抗精神病类药物，同时维持药物剂量不变。将真刺激组加入10 Hz的rTMS的治疗，采用Magstim公司生产的Magstim Rapid型rTMS治疗器，并使用Magstim 70 mm动态风冷线圈给予治疗。治疗部位选择左侧DLPFC，治疗频率选择10 Hz，强度选择110%的运动阈值（MT），每个序列持续2 s，间隔时间为1 min，刺激20个序列，治疗时间为20 min，每天治疗1次，每周连续5 d，共治疗2周。伪刺激组采用反转刺激磁头，即rTMS假刺激，水平翻转rTMS治疗仪的刺激磁头，与头皮成180°以产生无效刺激。其他参数的设置和疗程与真刺激组保持一致。研究过程中，所有受试的患者以及评估人员均不知晓具体的分组情况。

1.5观察指标

观察治疗前以及治疗2周结束及随访2周末后的情况，由受过专业培训且不参与治疗的2名有经验的精神科医生（量表的评定者）分别在治疗前、治疗后进行下列指标的评价。①量表的评分标准：采用PANSS总分、阳性因子分、阴性因子分以及一般精神病理分来评分，各个条目均由无任何症状到极其严重症状，按照1～7级进行［7］，以此来评估受试患者的临床症状。②临床的疗效：以起效、进步、无效3个标准来对患者的治疗效果进行比较，总有效=起效+进步。③安全性的评估：本次治疗中使用需要处理的不良反应症状量表（treatment emergent symptom scale，TESS）来评估治疗中出现的各种不良反应。受试患者在治疗前和治疗2、4周后分别行肝肾功能、血常规、脑电图、心电图检查各一次，并在治疗前后测量血压以及心率。1.6统计学分析

采用统计软件SPSS 18.0对实验数据进行分析，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1两组患者PANSS总分、阳性因子分、阴性因子分及一般精神病理分的比较

治疗前，两组的PANSS总分及其阳性因子分、阴性因子分和一般精神病理分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗2周后，两组PANSS总分明显降低（P＜0.01）；阳性因子分和阴性因子分较治疗前降低；真刺激组的一般精神病理分数低于伪刺激组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗4周后，对治疗2周后的情况进行随访，随访结果发现，PANSS总分等4个项目的分数较治疗2周后的结果均出现了一定的反弹，但结果仍然好于治疗前（表1）。

表1　两组患者PANSS总分、阳性因子分、阴性因子分及一般精神病理分的比较（分，）

2.2两组患者治疗效果的比较

治疗2周后，观察组的总有效率为85.42%，伪刺激组的总有效率为77.08%，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2　两组患者治疗效果的比较［n（%）］

2.3两组患者不良反应发生情况的比较

在治疗过程中，真刺激组和伪刺激组均未有异常病症发作，偶尔出现短期性的头部不适，其中真刺激组2例，伪刺激组1例。两组受试患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

精神分裂症的重要类型之一就是阴性症状的精神分裂症。现有的研究认为其病理过程与患者的边缘系统、DLPFC退化及皮质萎缩有关，导致患者机体中多巴胺功能下降［8～10］。现在临床上的治疗大多以抗精神病的药物治疗为主，传统抗精神病的药物对这类患者的阴性症状效果欠佳，同时产生较多副作用；非典型抗精神病的药物通常对阳性症状可以产生比较好的效果，但是对阴性症状的疗效始终不理想，因此在治疗以阴性症状为主的精神分裂症方面比较困难，急切需要寻找新的治疗方法来解决这一难题［11-13］。

近几年来，学者开始尝试使用rTMS对精神分裂症进行或者辅助进行治疗，已有部分患者症状有所缓解［14-17］。但也有研究认为高频的刺激在改善阴性症状精神分裂症的同时，可能会加重其阳性症状，从而增加诱发癫痫的风险。本研究发现，真刺激组在用rTMS治疗精神分裂症患者后效果显著，且在阴性症状有所改善的同时，并未加重受试精神分类症患者的阳性症状，由此可以推测，原有的抗精神病药物加上rTMS治疗对慢性精神分裂症患者的阴性症状有较为明显的改善作用。

TMS是一种新的技术，在人头颅的特定部位给予磁刺激，1985年由Barker等率先创立。rTMS技术基于电磁转换原理，在颅外刺激大脑的特定部位，由此引发相关皮质的神经细胞电活动功能。研究表明，阴性症状的严重与否和左侧前额叶功能或结构障碍存在密切的关系，其中刺激参数是影响干预结果的一个重要因素，刺激频率＜1 Hz的低频rTMS产生抑制性作用，而5～25 Hz的高频rTMS产生兴奋性作用［18］。研究还称，高频刺激能够通过激活谷氨酸刺激局部神经元的电活动，从而增强其皮质的可兴奋性，而且可选择性激活阴性症状产生的主要部位，可促使边缘叶系统以及黑质纹状体中多巴胺的产生和释放，同时可以提升局部代谢水平［19］。本次研究中，在治疗2周末，两组PANSS总分均明显降低。同样阳性因子分和阴性因子分较治疗前也明显降低。治疗4周后对治疗效果进行随访，发现PANSS总分、阳性因子分、阴性因子分及一般精神病理分均出现了不同程度的升高，但总体结果仍然好于治疗前，可见治疗效果出现了一定的反弹。出于这种情况，建议可在治疗结束2周后，再次接受一个疗程，以此来巩固疗效。

综上所述，rTMS对慢性精神分裂症患者的阴性症状患者的治疗具有非常明显的治疗效果，同时具有较好的安全性，为精神分裂症阴性症状的临床治疗提供了一种全新的方式。但是，本次研究也存在不足，治疗仅进行了2周，未观察到rTMS的远期疗效，并且样本量较少，有待扩大样本量之后证实研究结果的正确性。

［1］廖力维，王继军.重复经颅磁刺激治疗精神障碍作用机制［J］.中国神经精神疾病杂志，2013，39（9）：573-576，封3.

［2］龚发金，余斌，卢和丽，等.低频重复经颅磁刺激治疗急性期精神分裂症幻听的疗效及安全性研究［J］.现代预防医学，2012，39（1）：176-179.

［3］祝本菊，姜美娟，陶华英，等.重复经颅磁刺激对不同类型轻度认知障碍的干预作用［J］.中国老年学杂志，2012，32 （7）：1366-1368.

［4］权文香，乔宏，赵志宇，等.低频重复经颅磁刺激治疗精神分裂症患者的顽固性幻听［J］.中国心理卫生杂志，2012，26（3）：204-208.

［5］沈滢，单春雷，殷稚飞，等.不同频率重复经颅磁刺激对脑梗死患者上肢功能的影响［J］.中国康复医学杂志，2012，27（11）：997-1001.

［6］赵秀秀，韩肖华，张靖慧，等.高频重复经颅磁刺激对大鼠脑梗死后学习记忆功能及pCREB、bcl-2、bax表达的影响［J］.中国康复医学杂志，2012，27（12）：1087-1092.

［7］户东梅，程肖蕊，周文霞，等.重复经颅磁刺激对脑卒中后认知功能障碍治疗的研究进展［J］.生理科学进展，2012，43（6）：411-416.

［8］刘运洲，张忠秋.低频重复经颅磁刺激提高运动员睡眠质量的应用研究［J］.中国运动医学杂志，2012，31（12）：1103-1106.

［9］向艳平，唐锋，肖锋，等.不同频率重复经颅磁刺激对脊髓损伤大鼠运动功能的影响［J］.中国康复医学杂志，2013，28（1）：3-8.

［10］章礼勇，袁良津，王玉，等.重复经颅磁刺激对轻度认知功能障碍患者认知功能的影响［J］.临床神经病学杂志，2014，（3）：203-206.

［11］赖小玫，秦千子，李爱平，等.社区心理干预对精神分裂症康复期患者预后的影响［J］.中国全科医学，2013，16（36）：4303-4305.

［12］李遵清，韩鹏，仇爱玫，等.积极心理学理论在精神分裂症康复护理中的应用效果［J］.中华护理杂志，2013，48（12）：1098-1101.

［13］杨鹤林，李静静，耿彤，等.精神分裂症患者及家属参与医疗决策的意愿［J］.中国心理卫生杂志，2014，28（3）：179-184.

［14］Klein PJ，Chomet M，Metaxas A，et al.Synthesis，radiolabeling and evaluation of novel amine guanidine derivatives as potential positron emission tomography tracers for the ion channel of the N-methyl-D-aspartate receptor［J］.Eur J Med Chem，2016，18（26）：143-150.

［15］王文季，张倩，陈超，等.社区精神分裂症患者照料者的家庭负担及影响因素研究［J］.中国全科医学，2014，17（4）：467-470.

［16］陈学全，汪凯，董毅，等.精神分裂症社会认知功能研究进展［J］.中国神经精神疾病杂志，2012，38（8）：502-505.

［17］吴超，吴玺宏，李量，等.精神分裂症患者在听觉掩蔽环境下的言语识别［J］.心理科学进展，2013，21（6）：958-964.

［18］孙欣羊，宋红涛，赵林，等.精神分裂症患者外周血microRNA表达水平在抗精神病药物治疗前后的变化［J］.解放军医学杂志，2014，39（12）：969-974.

［19］朱叶，方菁，张蓓，等.精神分裂症社会认知功能缺陷的功能影像研究［J］.中国临床心理学杂志，2014，22（2）：232-239.

Repetitive transcranial magnetic stimulation effecton negative symptoms of chronic schizophreniaunder 10 Hz high frequency

ZHANG Shao-xia　LI Yi-fan　ZHENG Li-hua　XIE Yi-chao
Dongguan Seventh People′s Hospital，Dongguan Mental Health Center，Dongguan　523230，China

［中图分类号］R749.3

［文献标识码］A

［文章编号］1674-4721（2016）06（a）-0065-04

［基金项目］广东省东莞市科技计划医疗卫生类科研一般项目（201310515000025）

（收稿日期：2016-03-12 本文编辑：卫　轲）