宫媛媛　王军　潘惠惠　张红　刘磊　宋连英　张立苹　蒋根娣▲
北京中医药大学东直门医院放射科，北京　100700

［摘要］偏头痛的神经影像学研究使得人们对偏头痛病理机制的认识由纯粹的血管假说转变为神经血管假说再到目前的中枢神经系统理论。基于干预程序单一、干扰因素少、易于对照等优点，静息态fMRI技术已成为探索偏头痛中枢机制的研究热点。本文从静息态fMRI不同分析方法对偏头痛的研究进展进行综述。

［关键词］偏头痛；静息态；功能磁共振；综述

偏头痛是一种反复发作的一侧或双侧搏动性疼痛，其疼痛剧烈、反复发作、迁延难愈，且普遍存在睡眠障碍，给患者的日常生活及学习工作造成了严重不良影响［1］，WHO已将其归为功能性致残疾病［2］。目前，偏头痛的发作机制仍不明确。近年来，应用脑功能成像技术探讨偏头痛的中枢病理机制已成为研究的热点［3］，其中静息态功能磁共振成像（resting state-functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）是一种能够无创地研究基线状态脑功能或自发神经元活动的先进技术。本文对近年来偏头痛静息态功能MRI的研究进行综述。

1.1　原理

静息态fMRI在不给予执行任务或外界刺激的状态下扫描得出的脑功能成像，能反映不同脑区之间的局部特征及远隔脑区功能的相关性［4］，其反映了静息态时脑组织神经元血氧水平依赖的自发性活动，因此静息态脑功能变化是目前疾病研究的热点之一。

1990年，Ogawa等［5］首次提出应用基于血氧水平对比磁共振成像（blood oxygen level dependent-functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI）技术研究脑神经的功能活动，开创了活体无创人脑功能成像研究的先河。BOLD-fMRI是利用脑组织中血氧饱和度的变化来制造对比的MRI技术，其基本原理是局部脑组织的氧耗量、脑血流与神经元活动的强弱变化不一致以及血液中含氧和脱氧血红蛋白的磁化率差异，从而引起局部磁场性质发生改变［6］。“静息”状态是让患者保持清醒、安静、闭目，并避免任何有结构思维活动的一种状态。静息态fMRI就是在没有任何任务的情况下，针对被检者在静息状态下大脑组织内部自发产生的脑内血氧水平依赖（blood oxygen level dependent，BOLD）信号进行研究，包括脑部各个区域的功能及相互联系、多个区域组成的神经网络，进一步可涉及全脑的研究［7］。

1.2　静息态fMRI的数据分析方法

静息态fMRI研究偏头痛多根据不同实验目的选择不同的数据分析方法，目前常用的分析方法有以下几种：①基于静息状态的低频振荡振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）分析方法；②基于静息状态的局部一致性（regional homogeneity，ReHo）分析方法；③基于静息状态的种子点相关分析方法（seed based analysis，SBA）；④基于静息状态的独立成分分析方法（independent component analysis，ICA）；⑤时间聚类分析方法（temporal clustering analysis，TCA）；⑥小世界网络分析方法等［8］。

2.1　基于静息状态的ALFF分析方法

ALFF分析方法的敏感度和特异度相对较高，是应用低频信号的能量强弱反映静息态下大脑神经元自发活动的有效方法，因其与解剖位置相对应，故能准确地反映静息状态下脑功能神经元活动的变化特点［9］。付彩红等［10］应用ALFF分析方法的研究显示，无先兆偏头痛（migraine without aura，MwoA）患者与健康受试者相比，偏头痛患者的多个脑区ALFF值显著增强，尤其是在右侧岛叶、前额叶皮质、内侧前额叶皮质脑区相对集中，该结果与既往研究［11-12］基本一致。同样，Casey等［13］的研究显示，静息态下先兆偏头痛（migraine with aura，MA）患者前额皮质区的ALFF值显著增高，这可能与偏头痛患者疼痛下行调节功能的异常相关。任璐等［14］对偏头痛发作间期病例组与健康对照组进行比较，结果显示，病例组右侧枕中回等部分的脑区低频振幅值显著增高，其中病例组右侧枕中回低频振幅增高值和偏头痛患者的发作频次、年龄呈负相关；病例组以左侧额下回最为显著，左侧部分脑区低频振幅值显著低于对照组，提示静息态下偏头痛患者低频振幅值的改变与疼痛调节相关脑区的功能损伤相关，并伴随视觉皮质兴奋性的改变。相关研究结果显示，ALFF方法可以从局部神经元自发活动的角度观察偏头痛患者局部脑区的功能特征，并且在任璐等［14］的研究结果中，左右脑区低频振幅值的增高和降低完全不同，是否左右大脑半球参与偏头痛病理机制的重点不同有待进一步探讨，但是在已发表的研究结果中，不仅低频振幅异常的脑功能区不尽相同，甚至有的结果完全相反，这是否与试验研究的样本量相对偏少有关还需进一步验证。

2.2　基于静息状态的ReHo分析方法

ReHo分析是根据ReHo值的高低来研究静息状态下脑神经元活动一致性的变化，主要用于分析脑局部活动的差异。Yu等［15］的研究显示，在MwoA患者的静息态脑网络中，右侧前扣带回、前额叶皮质、次级运动皮质等脑区的ReHo值显著降低，且与病程的长短相关。吴宏赟等［16］的研究显示，与对照组比较，偏头痛患者的右侧小脑神经元活动一致性降低，提示小脑参与偏头痛的发生发展，同时还推测左侧额上回神经元活动的降低与MwoA患者可能存在潜在的视觉障碍相关。李匡时等［17］的研究结果显示，与健康受试者相比，MwoA患者的左右大脑半球均出现多个脑区的局部一致性减弱，并认为出现局部一致性减低的脑区可能与疼痛调节、传导通路失调及脑功能受损等有关。张茜等［18］将MwoA、MA患者分别与相匹配的健康受试者进行对比，结果发现MwoA组与MA组均有不同脑区的ReHo值显著低于健康对照组，而MA组右侧枕叶的ReHo值显著高于健康对照组；同时MwoA组较MA组右侧小脑、脑干的ReHo值显著增高，其认为静息态下这些功能异常的脑区可能与MA及MwoA患者的疼痛调节功能受损相关，MA与MwoA脑区结果的异同可能反映出两者病理机制的异同。通过研究静息态ReHo值的变化，可发现多个脑区的一致性降低或增高，提示偏头痛患者疼痛处理及调节相关的脑区功能异常。

2.3　基于静息状态的种子点功能连接分析方法

种子点方法［19］是选择感兴趣区（ROI）作为种子点，提取其中BOLD信号的时间序列，再分别和对应全脑的其他体素的时间序列做相关分析，计算全脑与其的功能链接度。默认模式网络主要包括内侧前额叶皮质、扣带回、楔前叶、压部后皮质、内侧颞叶、顶下小叶以及海马等脑区［20］。范凯威［21］对MA患者的静息态fMRI进行研究，结果显示，病例组小脑、岛叶、额叶、扣带回、缘上回、脑干与相关脑区的功能连接发生改变，认为偏头痛患者的脑内功能整合出现异常。任璐等［22］的研究以左侧额下回、右侧枕中回为种子点，发现部分脑区与种子点的连接出现增强或减弱，同样也认为这些连接度异常的脑区导致大脑疼痛信息的整合过程出现改变。张勇等［23］以双侧后扣带回为种子点，与健康受试者相比，MwoA患者在多个脑区与种子点的功能连接度明显降低，说明MwoA患者多个脑区的功能连接度减低，并且这些功能连接度降低的脑区与组成默认模式网络的主体脑区基本吻合。

2.4　基于静息状态的ICA方法

ICA方法是由解决盲源分离 （blind source separation，BSS）技术发展而来的一种静息态fMRI数据分析方法［24］，是一种多通道信号处理方法，可以在不需要任何有关时间序列的先验假设下，有效探测出一些其他方法无法得到的激活区域。薛婷［25］选出默认网络、凸显网络和双侧的执行网络共4个感兴趣成分对MwoA患者和正常受试者进行比较，发现无先兆偏头痛患者双侧执行网络的功能连接强度增加，凸显网络的功能连接强度降低；在网络间，默认网络及右侧执行网络与凸显网络内部右侧脑岛区域的连接强度增加，其连接强度与患者的患病时间呈正相关，说明MwoA患者的大脑内部资源出现重新整合，长期的反复疼痛刺激可导致固有功能网络协同加工模式发生异常，引发大脑网络组织模式异常。

2.5　其他方法

近年来，将图论知识应用于功能MRI成像数据分析成为研究的热点，研究人员通过定义人的大脑区域为节点、区域之间的功能连接为边，构建人脑网络［26-27］。陈敦耀等［28］分析了偏头痛患者和正常人各22例的静息态脑功能MRI数据，分别构建两组的脑功能复杂网络，计算和比较两组复杂网络的平均聚类系数、特征路径长度、小世界性、同配性、介数中心度等测度参数，结果显示，与对照组相比，研究组静息态功能复杂网络的平均聚类系数较大，小世界性与同配性等拓扑测度发生改变，尾状核、豆状壳核等节点特征路径长度发生异常，部分区域（如丘脑、枕下回、枕中回）的介数中心度明显增大，研究认为偏头痛患者静息态脑功能网络中发生异常的区域与大脑的疼痛处理、视觉处理以及感觉中继有关，并有助于更好地解释偏头痛的相关临床病症。

偏头痛的神经影像学研究使人们对偏头痛病理机制的认识由纯粹的血管假说转变为神经血管假说再到目前的中枢神经系统理论［29］。静息态fMRI技术具有无创、操作简便、干扰因素少、实验成本低、可重复操作等多项优点，已成为探索中枢神经生理、病理机制的重要方法之一，对偏头痛中枢神经系统理论的支持与研究具有重要意义。不同研究方法的结果显示，偏头痛患者的脑功能网络存在特征性变化，并且部分脑功能网络变化与病程的长短具有相关性，静息态fMRI有助于从脑功能层面揭示偏头痛的中枢病理机制，甚至有可能为偏头痛的早期诊断、疗效评价及预后评估等提供重要的神经影像指标。目前，相关文献对偏头痛患者静息态fMRI脑功能的研究主要集中在ALFF、ReHo分析、SBA这三种方法，其他方法相对较少，研究结果也不尽相同，部分甚至相左，且存在偏头痛疾病分型选择不一、样本量较少等问题，今后需要在之前的结果上开展进一步的相关研究，以期更深入地探索偏头痛脑功能网络异常内在的神经机制。

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Research Progress of migraine resting state fMRI

GONG Yuan-yuan　WANG Jun　PAN Hui-hui　ZHANG Hong　LIU Lei　SONG Lian-ying　ZHANG Li-ping JIANG Gen-di▲
Department of Radiology，Dongzhimen Hospital of Beijing University of Traditional Chinese Medicine，Beijing　100700，China

［中图分类号］R445.2

［文献标识码］A

［文章编号］1674-4721（2016）05（c）-0013-04

［基金项目］北京中医药大学自主选题项目（JYBZZ-JS062）

［作者简介］宫媛媛（1979-），女，汉族，山东省莱西市人，副主任医师

▲通讯作者：蒋根娣，主任医师

（收稿日期：2016-03-18本文编辑：祁海文）