胰岛素泵或胰岛素多次皮下注射对初发2型糖尿病并酮症患者胰岛素第一分泌时相及血清chemerin的影响
郝 菲 杨美荣 马大卫 牛兆霞
山东省青岛市胶州中心医院内分泌科，青岛 266300
山东省青岛市胶州中心医院内分泌科，青岛 266300
［摘要］目的探讨胰岛素泵持续皮下输注（CSII）或不同胰岛素多次皮下注射（MSII）对初发2型糖尿病（T2DM）并酮症患者胰岛B细胞分泌时相及血清chemerin的影响，提供CSII改善胰岛功能的新依据。 方法选取2015年1～12月在我院进行治疗的初发T2DM并酮症患者60例，随机分为CSII组和MSII组，每组各30例。治疗4周，观察两组患者临床疗效，采用精氨酸刺激试验评估胰岛素分泌第一时相水平变化，采用ELISA法检测患者治疗前后血清chemerin水平的变化。 结果两组治疗后空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h BG）、糖化血红蛋白（HbA1c）浓度、体质量指数（BMI）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）均低于治疗前（P＜0.05）。CSII组胰岛素平均使用量、血糖达标时间、低血糖发生率均低于MSII组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组治疗后较治疗前血清胰岛素第一时相分泌水平增高，chemerin水平降低（P＜0.05）。两种治疗方案对胰岛素第一时相分泌水平及血清chemerin水平的影响组间差异有统计学意义（P＜0.05）。 结论CSII较MSII能够更好地恢复胰岛素第一时相分泌，降低血清chemerin水平，其减轻胰岛素抵抗可能与chemerin水平下降有关。
［关键词］2型糖尿病；酮症；胰岛素泵；精氨酸试验；chemerin
随着我国糖尿病发病率的增加，以酮症起病的初发2型糖尿病（type 2 diabetes me11itus，T2DM）患者越来越受到人们的关注。此类患者发病时血糖较高，常伴高脂血症、体型肥胖，发病早期高糖毒性、脂毒性对胰岛B细胞功能的影响，使胰岛素早期合成、分泌减少，并加重胰岛素抵抗［1-2］。chemerin是2007年被新确认的脂肪因子［3］，近几年的研究表明，其与2型糖尿病和胰岛素抵抗密切相关［4-5］。本实验利用精氨酸刺激试验研究初诊T2DM并酮症患者分别经CSII或MSII治疗对B细胞第一分泌时相的影响，同时检测治疗前后血清chemerin水平的变化，为胰岛素泵改善胰岛功能提供新的理论依据及关注靶点。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2015年1～12月在我院进行治疗的初发T2DM并酮症患者60例，空腹血糖≥11.1 mmo1/L，尿酮体阳性，血气分析正常，血清抗胰岛细胞抗体、血清抗谷氨酸脱羧酶抗体均阴性，无其他严重急慢性并发症，从未接受口服降糖药、降脂药或胰岛素治疗，除外1型糖尿病、妊娠糖尿病及药物、胰腺外分泌疾病和内分泌疾病等引起的继发性糖尿病。60例患者随机分为两组，CSII组30例，其中男16例，女14例；年龄34～67岁，平均（49.50±7.00）岁。MSII组30例，其中男17例，女13例；年龄35～66岁，平均（50.00±6.50）岁。两组患者的平均年龄、性别比例、BMI、FBG、2 h BG、HbA1c等资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。
1.2 方法
两组均给予糖尿病教育、糖尿病饮食、适量运动等治疗。CSII组：进行为期4周的CSII治疗，初始设定每日甘舒霖R笔芯（吉林通化东宝，批号S20020092）应用量为0.5 U/kg，基础量和餐前量各占50%，三餐大剂量均等，以后依据血糖值调整胰岛素剂量。MSII组：给予每日4次胰岛素皮下注射，三餐前为甘舒霖R芯（吉林通化东宝，批号S20020092），晚10点为甘舒霖N（吉林通化东宝，批号S20020091）4周，全天胰岛素的初始剂量0.5 U/（kg·d），将每日胰岛素总量的40%～50%作为基础量、50%～60%作为三餐前的负荷量，以后依据血糖值调整胰岛素剂量。用微量血糖仪检测全天血糖，以空腹血糖（FBG）＜6.1 mmo1/L，餐后2 h血糖（2 h BG）＜8 mmo1/L为血糖控制目标。血糖＜3.5 mmo1/L或患者有明显低血糖症状时考虑为低血糖。分别测量治疗前后两组患者的身高、体重、腰围、臀围，FBG、2 h BG及糖化血红蛋白（HbA1c）水平，计算体质量指数［BMI=体重（kg）/身高2（m2）］、腰臀比及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR=FBG×FINS/22.5，FINS空腹胰岛素）。留取两组治疗前后患者的血清标本。
1.3 观察指标及判定标准
两组患者治疗前后均行精氨酸刺激试验：早晨8时抽取静脉血，测定空腹胰岛素值，30 s内静脉推注左旋精氨酸5 g（20 m1，上海生化制药厂，批号010912），于第2、4、6分钟各采静脉血2 m1，离心分离血清（1500 r/min，10 min），电化学发光法测定胰岛素，以精氨酸刺激试验后胰岛素增值［ΔINS=（INS2+INS4+ INS6）/3-INS0（mU/L），INS0、INS2、INS4、INS6分别代表第0、2、4、6分钟所测得的血清胰岛素值］作为评估胰岛B细胞第一时相分泌功能的指标［6］。采用ELISA （R&D公司）法测定治疗前后患者血清chemerin水平。
1.4 统计学处理
采用SPSS 13.0统计软件包对数据进行处理，计量资料用均数±标准差（.jpg)
±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。2 结果
2.1 两组临床疗效的比较
两组治疗后FBG、2 h BG、HbA1c、BMI均低于治疗前（P＜0.05）。CSII组血糖达标时间、胰岛素平均使用量、低血糖发生率均低于MSII组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。
表1 两组临床疗效的比较（.jpg)
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与同组治疗前比较，*P＜0.05；与MSII组比较，#P＜0.05
2.2 两组治疗前后ΔINS、HOMA-IR及血清chemerin的比较
与治疗前相比，两组治疗后血清胰岛素第一时相分泌（ΔINS）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）及血清chemerin水平均有明显变化，其中ΔINS增高，HOMA-IR、chemerin水平降低，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。
表2 两组治疗前后△INS、HOMA-IR及血清chemerin的比较（.jpg)
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与同组治疗前比较，*P＜0.05
2.3 两组ΔINS、HOMA-IR及血清chemerin变化的比较
CSII组治疗后ΔINS、HOMA-IR及血清chemerin水平的变化与MSII组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。
表3 两组△INS、HOMA-IR及血清chemerin变化的比较（.jpg)
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与MSII组比较，*P＜0.05
3 讨论
随着人民生活水平的提高、生活方式和饮食结构的改变，以酮症起病的初发2型糖尿病患病率也逐渐上升。起病初期的酮症倾向于与糖毒性、脂毒性等共同作用而致胰岛B细胞功能缺陷有关［2］。胰岛B细胞功能缺陷主要表现为胰岛素早期分泌不足及胰岛素抵抗。研究表明，胰岛素的分泌模式分为第一时相分泌（血糖升高后2～10 min）和第二时相分泌（血糖升高10 min以后），而胰岛素第一时相分泌功能障碍是导致血糖升高及继之胰岛素抵抗的重要因素［7］。因而，改善第一时相胰岛素分泌功能、减轻胰岛素抵抗的药物研究现正成为糖尿病治疗的新靶点。胰岛素泵作为临床强化降糖的重要手段，一直是人们研究的热点。
此次研究证实，在临床疗效方面，MSII与CSII均能理想地降低初发T2DM并酮症患者FBG、PG及HbA1c水平，但后者较前者胰岛素平均使用量明显减少，血糖达标时间缩短，且低血糖发生率降低。在改善胰岛素第一时相分泌方面，我们选择精氨酸刺激试验评估胰岛素的早相分泌功能。研究发现，由于糖毒性的作用，FBG＞11.1 mmo1/L时葡萄糖刺激的胰岛B细胞第一、二相分泌功能已明显减退，而非糖类物质精氨酸刺激后仍可正常［8］。另有研究［9］表明，精氨酸刺激试验与高糖钳夹试验、胰高血糖素（G1g）刺激试验所测得的第一相胰岛素分泌相关性较好，且不良反应发生率低于G1g试验。通过精氨酸刺激试验，我们证实在初发T2DM并酮症患者中，与MSII组相比，CSII组的强化方法能更好地恢复胰岛素第一时相的分泌功能。同时，CSII组对于降低HOMA-IR的程度优于MSII组，即CSII组较MSII组能更好地改善初发2型糖尿病并酮症患者的胰岛素分泌情况及胰岛素敏感性。分析其原因可能为，与MSII组相比，CSII能够使胰岛素需要量明显下降，且体重减轻，同时血糖、糖化血红蛋白亦显著降低，减轻糖毒性及脂毒性对胰岛B细胞的影响，使其得以充分休息，功能部分逆转，胰岛素敏感性提高［10］。
另外，本研究表明，MSII及CSII治疗均能降低初发T2DM并酮症患者的血清chemerin水平，但CSII组下降程度较MSII组明显，差异有统计学意义。近几年的研究表明，血浆chemerin水平的改变与炎症、兔疫反应［11-12］、肥胖相关因素和胰岛素抵抗等有关［13-14］，并可能参与了肥胖、胰岛素抵抗和T2DM的发生和发展［15］。Se11等［16］的研究结果表明，肥胖患者的脂肪组织分泌chemerin比对照组明显升高，与BMI相关；chemerin释放增加与胰岛素抵抗有关，它可使骨骼肌细胞胰岛素受体后信号转导通路障碍，显著降低胰岛素刺激下的血糖摄取，导致胰岛素抵抗的发生。有研究证实，chemerin在多囊卵巢综合征（PCOS）的患者中明显增高，提示其与胰岛素抵抗及肥胖密切相关［17］。另外，PCOS患者经过6个月的二甲双胍治疗后其血清chemerin的表达水平则明显下降［18］，而二甲双胍是目前世界上公认的改善和治疗胰岛素抵抗的一线用药，说明血清chemerin水平的下降对改善胰岛素抵抗有临床意义。本研究结果表明，经CSII治疗后，初发T2DM并酮症患者血清chemerin水平下降，且下降水平较MSII组明显，提示胰岛素泵在改善胰岛素抵抗方面也可能与chemerin水平的下降有关。但此为胰岛素泵改善胰岛素抵抗的新机制还是间接获益于血糖、BMI的改善，抑或仅为伴随现象尚不明确，有待进一步的研究证明。
综上所述，与MSII相比，CSII治疗初发2型糖尿病并酮症患者不仅可得到较理想的血糖控制，而且能更好地恢复胰岛素第一分泌时相，减轻胰岛素抵抗，从而获得更好的胰岛素敏感性，其减轻胰岛素抵抗可能与血清chemerin水平的降低有关。
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Influnce of insulin PumP and insulin several times subcutaneous injections on the first Phase insulin secretion and serum chemerin of Patients with inciPient tyPe 2 diabetes TyPe and ketosis
HAO FeiYANG Mei-rong MA Da-weiNIU Zhao-xia
Department of Endocrino1ogy，Jiaozhou Centra1 Hospita1 of Qingdao City，Qingdao 266300，China
Department of Endocrino1ogy，Jiaozhou Centra1 Hospita1 of Qingdao City，Qingdao 266300，China
［Abstract］Objective To exp1ore the inf1uence of continuous subcutaneous insu1in infusion with pump（CSII）and mu1ti subcutaneous insu1in injection（MSII）on is1et B ce11s secretory phase and chemerin 1eve1 of patients with incipient type 2 diabetic and ketosis.Methods 60 cases of incipient type 2 diabetes with ketosis treated in our hospita1 from January to December in 2015 were average1y divided into two groups：CSII group and MSII group，30 cases in CSII group were given continuous subcutaneous infusion with insu1in pump，30 cases in MSII group were given mu1tip1e subcutaneous insu1in injection；A11 were given continuous treatment for 4 weeks.The first phase insu1in（1PH）function were assessed with arginine stimu1ation test.ELISA was used to detect the chemerin 1eve changes before and after treatment.Results The va1ue of FBG，2 h BG，HbA1c，BMI and HOMA-IR after treatment significant1y decreased than those of before treatment in both groups（P＜0.05）.Compared with MSII group，the average amount of insu1in use，the time of good contro1 of b1ood g1ucose，hypog1ycemia rate significant1y decreased in CSII group （P＜0.05）.The 1eve1 of first phase insu1in secretion increased，whi1e the chemerin 1eve1 decreased after treatment in both groups （P＜0.05）.Difference had statistica1 significance in changes of the 1PH and chemerin 1eve1 in both groups.Conclusion CSII can obtain better restoration on the first phase insu1in secretion，decrease chemerin 1eve1，and increase insu1in sensitivity than MSII，which may be associated with chemerin dec1ine.
［Key words］Type 2 diabetes；Ketosis；Insu1in pump；Arginine stimu1ation test；Chemerin
［中图分类号］R587.2［文献标识码］A
［文章编号］1674-4721（2016）05（b）-0034-04
（收稿日期：2016-03-11本文编辑：方菊花）