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胃癌血清标志物的临床意义及研究进展

吴钢　赵昌杰　姜琦　陈林▲
南通大学医学院附属东台医院消化内科，江苏东台　224200

[摘要]胃癌在我国的发病率非常高，其特点在于恶性程度高、患者的预后差，大多数患者确诊时已达到中晚期，治疗的效果差。因此，早期的诊断和治疗是降低胃癌病死率、延长患者生命时间的关键所在。但是早期胃癌缺乏特异性的临床症状和体征，难以与胃良性疾病区分开来。目前，临床中胃癌诊断方法主要通过病理和胃镜检查，会对患者造成一定的损伤，不利于胃癌早期筛查工作的开展。血清肿瘤标志物检测是临床中无痛、无损、简单、快捷的方式，作为一种无创检查方式在多种肿瘤的诊断中得到应用，受到医疗工作者的重视。本文主要探讨癌胚抗原、血清胃蛋白酶原、胃泌素-17等在胃癌诊断中的价值。

[关键词]胃癌；癌胚抗原；血清胃蛋白酶原；胃泌素-17

胃癌是我国最为常见的恶性肿瘤之一，大多数患者在发现后已经属于中晚期，预后较差、生存期较短［1］。因此，尽早诊断与治疗对改善患者预后具有非常重要的价值，建立一种敏感度高、便捷的动态监测方法是关键。血清肿瘤标志物检测方法在临床中受到广泛的重视，其主要检查对象有癌胚抗原、酶、肿瘤相关抗原、致癌产物以及同工酶等，这些物质或者是肿瘤细胞直接释放进入血液，或者是肿瘤细胞对非肿瘤细胞产生诱导而合成的物质，在胃癌的诊断和预后判断中同样具有重要价值。

1　临床中常用的血清肿瘤标志物

胃癌血清标志物对于疾病的诊断以及预后判断具有关键意义，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）属于细胞表面糖蛋白家族，是癌细胞膜上的结构蛋白，形成于细胞质后进入周围体液当中，在胃癌、肝癌、肺癌等多种恶性肿瘤的诊断中起到重要意义。作为一种高度糖化的糖蛋白，其糖链分子比例结构决定了CEA的性质。女性妊娠第2个月开始胎儿体内便能够检测到CEA的存在，普遍存在于消化系统中，从出生之后开始CEA的浓度逐渐下降。有研究报道CEA在胃癌患者的血清中呈现显著上升的趋势，如北京大学的一项研究提示CEA诊断胃癌的阳性率为37.7%［2-3］，但是也有文献报道阳性率为20%左右。单独进行CEA检查的阳性率较低，敏感度也较差，临床中多结合其他指标共同判断。CA199则是一种大分子样蛋白，也称之为胃肠癌相关抗原，在多种肿瘤细胞表面呈现高表达［4］。CA199由腺癌细胞产生，通过胸导管进入到血液循环中，从而导致CA199在血清中的水平上升。常见的胃癌、胰腺癌、直肠癌等消化道肿瘤应用CA199具有较高的诊断价值［5-6］。

除了CEA与CA199外，临床中常用的血清肿瘤标志物还有CA724、CA242以及CA50。其中CA724最早在乳腺癌肝脏转移患者的病灶中被分离得到，属于黏蛋白类抗原的一种。除乳腺癌外，人体卵巢癌、胃癌、结肠癌发生后均会出现水平上升的现象。CA724对于胃癌的敏感性特异性较高，是诊断胃癌非常重要的肿瘤标志物之一。国内有学者研究发现，应用CA724诊断肿瘤的灵敏度可达61%，特异性甚至超过96%［7］，对比其他类型的肿瘤标志物具有很大的优势，被认为是诊断胃癌最为敏感的标准之一。CA242属于唾液酸化糖脂类抗原，临床中主要用于胃癌、结肠癌、肺癌的诊断。有数据结果显示，相对于CEA或者CA199，CA242的阳性率最高可达37.9%［8-9］，对比良性组患者的差异显著。有国外学者从抗人结肠癌或直肠癌细胞株的单克隆抗体中筛选得到对于结肠癌与直肠癌具有强烈反应，但是对血液淋巴细胞及骨髓瘤细胞的反应较轻的单克隆抗体，能够识别出CA50抗原。CA50在人体各个器官中均有分布，因此不具有器官特异性。在胃癌诊断中的相关资料较少，国内有研究［10］提示，相同胃癌患者中CA50的检查阳性率稍低于CA724及CA242。

2　血清基因标志物

胃癌多种因素共同作用下的产物，除了临床中最常研究的癌基因与抑癌基因之外，其他如细胞周期调节因子、DNA修复因子等物质同样与胃癌的发生具有关联性。最早在20世纪70年代，国外学者发现肿瘤患者血液循环中游离DNA的浓度远远高于健康人，此后消化道肿瘤患者血液循环中的DNA水平作为判断肿瘤恶性程度的重要指标［11-12］。但是仅仅依靠这一指标却无法对肿瘤的部位与分期进行判断，需进一步加强循环中基因突变的相关检测才能够得到更加有效的依据。以往的研究中，大多将消化道肿瘤的发生与多基因突变联系起来，通过一系列的作用机制造成癌基因激活以及抑癌基因失活。近些年的研究［13-14］发现，基因甲基化以及组蛋白修饰等机制在胃癌的发生中同样占据重要地位。基因甲基化指的是DNA中某节段中的碳原子被加入甲基，其对于DNA的序列与遗传密码不造成影响，属于基因转录调控机制。如果抑癌基因中CpG岛出现甲基化，则会造成基因失活［15-16］。将基因甲基化作为肿瘤标志物的优点在于有助于早期诊断，相对于蛋白标志物与RNA其存在更加稳定［17］。

3　血清胃蛋白酶原与胃泌素-17　

血清胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）是胃蛋白酶的前体，在疾病发展中能够反映出主细胞的数量，血清、胃液以及24 h尿液中均能够被检测到，分为 PGⅠ、PGⅡ两个亚群。其中PGⅠ大量存在于胃体中，PGⅡ除胃体外，十二指肠及胃窦等部位也有存在［18-19］。血清PGⅠ水平的下降是发生萎缩性胃炎的重要标志，而萎缩性胃炎发展成为肠型胃癌的假说已经得到广泛的认可，因此可以将其作为诊断胃癌、提示胃癌高危的重要指标。有日本学者［20］对居民进行血清PG的检测，发现PGⅠ与PGⅠ/PGⅡ水平下降的胃癌发生率明显高于正常人。胃泌素是人体消化道分泌的胃肠道激素之一，主要功能为调节消化道功能以及维持期结果的完整。有研究［11］发现，胃泌素-17（gastrin-17，G-17）在胃癌的发生与发展中具有重要作用，胃癌患者大多存在一定程度的高胃泌素血症，在胃底、胃体癌中的发生率较高，浸润性胃癌对比局限性胃癌患者的G-17水平也更高；本组研究中，观察组患者的PGⅠ与PGⅠ/PGⅡ水平对比良性胃部疾病患者明显要低，且G-17水平更高。同时，血清指标对于早期胃癌与进展期胃癌患者同样具有较高的价值，值得进一步研究。

4　其他新型胃癌相关血清标志物

除上述标志物之外，随着生物医学的发展，越来越多的新型血清标志物被发掘。例如，于1997年被发现的生存素［21-22］，是凋亡抑制蛋白家族中最小的成员，可以通过依赖或非依赖方式抑制肿瘤细胞的凋亡，其组织表达具有明显的特异性，健康人的组织中几乎不可检测到其表达，但是，几乎所有的恶性肿瘤病灶中均能够检测到生存素高表达，且其含量与肿瘤的分化程度呈正相关。就文献资料研究来看，生存素对胃癌患者的诊断集中在外周血液中mRNA转录量的检测上。我国学者发现，良性胃炎患者外周血液中未见生存素转录，而胃癌患者中的转录率达到86%左右［23-24］，是非常具有潜力的肿瘤标志物之一。巨噬细胞抑制因子-1（macrophage inhibitory cytokine-1，MIC-1）属于人转化生长因子家族中的一员，在很多肿瘤患者体内呈现高表达现象。有研究［25］结果提示胃癌患者MIC-1的表达明显高于胃良性疾病，且诊断敏感性优于CEA 与CA199，对于判断胃癌的治疗效果、预测复发同样具有重要意义。

总而言之，血清肿瘤标志物作为一种非介入性方法在胃癌的诊断和治疗中起到重要作用。随着研究的深入以及科学技术的发展，人们逐渐意识到血液检验也能够检测到肿瘤来源异常的DNA。同时，蛋白质组学理论及相关技术的兴起与发展也为胃癌的临床诊断提供了新的思路。介于基因变化与肿瘤细胞特异蛋白之间的直接联系，未来的血清标志物检测很可能向血清的基因、蛋白质组学的方向发展。

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Clinical significance and reseach advance of serum markers of gastric cancer

WU Gang　ZHAO Chang-jie　JIANG QiCHEN Lin▲
Department of Gastroentero1ogy，Dongtai Hospita1 Affi1iatted to Medica1 Schoo1 of Nantong University，Dongtai　224200，China

［Abstract］Gastric cancer is a common ma1ignant tumor，which is characterized by high incidence，high ma1ignancy and poor prognosis of the patients，most of patients have reached the midd1e and advanced period when confirmed，with poor curative effect.Therefore，the ear1y diagnosis and treatment are the key to reduce the morta1ity rate of gastric cancer and pro1ong the 1ife time.But ear1y gastric cancer is 1ack of specific c1inica1 symptoms and signs，and it is difficu1t to distinguish benign gastric diseases.At present，the main methods in c1inic diagnosis of gastric cancer are by patho1ogy and endoscopy，which wi11 be in a certain damage to patients and is not conducive to carry out screening of ear1y gastric cancer.The serum tumor marker in c1inica1 detection is a pain1ess，non-destructive，simp1e and quick way，as a noninvasive method it has been used in the diagnosis of tumors and payed attention to by medica1 researchers.This paper main1y discusses the va1ue of carcinoembryonic antigen，serum pepsinogen and gastrin-17 in diagnosing gastric cancer.

［Key words］Gastric cancer；Carcinoembryonic antigen；Serum pepsinogen；Gastrin-17
[中图分类号]R735.2

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2016）05（b）-0010-03

[作者简介]吴钢，男，消化内科主治医师，主要从事消化道溃疡与癌症的诊断与微创治疗

▲通讯作者：陈林，男，消化内科副主任医师，主要从事消化道溃疡与癌症的诊断与微创治疗

（收稿日期：2016-03-02本文编辑：方菊花）