胥 威 韩维田▲
辽宁省计划生育科学研究院辽宁省生殖健康重点实验室，沈阳 110031

［摘要］非综合征性唇腭裂是新生儿中的一种先天性发育畸形，其病因极其复杂。亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因是迄今发现的最有价值的，且与非综合征性唇腭裂发病密切相关的基因之一，不同的MTHFR基因多态位点在不同人群中与非综合征性唇腭裂的发病相关性有很大差异。本文将就此问题进行综述。

［关键词］亚甲基四氢叶酸还原酶基因；非综合征性唇腭裂；易感基因；突变

▲通讯作者：韩维田（1956-），男，研究员，主任

非综合征性唇腭裂是新生儿中的一种先天性发育畸形，全世界的发病率为1‰～2‰［1］，分为单纯性腭裂和唇裂伴或不伴腭裂，是广大医疗科研人员急待攻克的难题［2-3］。本病患者均存在不同程度的吞咽、咬合困难及颌骨发育不建全等，进而降低了其生活质量，甚至影响其心理健康［4］。非综合征性唇腭裂的病因极其复杂，大部分学者认为是一种多个遗传基因和多种环境因素相互作用所导致的遗传性疾病［5］，主要致病因素之一就是基因的多态性变异［6］。目前，科研人员进行了大量的非综合征性唇腭裂相关基因的多态性研究［7-9］，这些研究有可能会找到非综合征性唇腭裂的病因。迄今发现的、最有价值的、且与非综合征性唇腭裂发病密切相关的基因之一是亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）。本文就MTHFR基因的多态性与非综合征性唇腭裂的关系进行综述。

MTHFR基因位于1p36.3，由11个外显子组成，内含子为250 bp～1.5 kb，编码656个氨基酸。近年来，已在组织中确定其7.5 kb和8.5 kb两种mRNA，5′端非编码区常发生选择性插接，表明该基因在表达上可能较复杂［10］。其编码MTHFR是甲硫氨酸-叶酸代谢中的一个关键酶，可将体内的5，10-亚甲基四氢叶酸还原为体内叶酸活性形式5-甲基四氢叶酸。叶酸以及其衍生产物的缺乏会使DNA不能正常甲基化，导致各种畸形的发生，因此，MTHFR基因多态性被认为与多种出生缺陷疾病有关。据报道，MTHFR等位基因的突变及叶酸的缺乏与非综合征性唇腭裂的发生密切相关［11-12］。近年来，MTHFR基因被作为非综合征性唇腭裂的一个候选基因，国内外科研人员进行了大量的关于该基因多态性与非综合征性唇腭裂关系的研究，发现MTHFR基因上有多个位点的突变和非综合征性唇腭裂有关，但是由于人群的遗传异质性、地域的不同、研究方法及统计学方法的不同等因素，不同的研究其结果也不尽一致。

目前，已发现MTHFR基因有14个等位基因位点的突变，最为常见的有两个，一个是位于第7外显子的A1298A→C，其造成编码的谷氨酸被丙氨酸取代；另一个是位于第4外显子的C677T→C，但并未见明显的血浆同型半胱氨酸升高和叶酸降低。迄今为止，由于研究人群及民族、分析方法的不同，所得到的MTHFR基因与非综合征性唇腭裂的发病关系结果也不尽相同。Van Rooij等［13］对179例非综合征性唇腭裂核心家庭和204例对照家庭进行了分析，结果显示，MTHFR基因677T基因型母亲孕前未补充叶酸、低叶酸饮食或两者兼具的出生患儿的风险分别升高5.9、2.8、10.1倍；MTHFR基因1298CC基因型母亲未补充叶酸且低叶酸饮食，其出生患儿的风险升高6.5倍。Tolarova等［14］在阿根廷人群中证实MTHFR基因677TT基因型与非综合征性唇腭裂的发病密切相关。王丽君等［15］分析了中国江苏和安徽地区汉族人群非综合征性唇腭裂与MTHFR基因A1298C多态性的关系，结果显示，病例-对照研究及核心家庭研究中的P值均＜0.05，故认为MTHFR基因A1298C多态性可能是中国人群非综合征性唇腭裂的遗传易感因素。周小平等［16］认为MTHFR基因C677T、A1298C及TGFα基因TaqⅠ多态性与非综合征性唇腭裂的发病密切相关。万伟东等［17］也认为MTHFR基因C677T位点多态性是非综合征性唇腭裂的重要遗传易感因素，MTHFR基因A1298C多态性可能与非综合征性唇腭裂发生相关。赵如冰等［18］应用PCR-RFLP方法检测29个非综合征性唇腭裂核心家庭的热敏感性基因型，计算了“传递失衡系数”和“单模单染色体相对危险度”，其统计量双侧检验P值均＞0.05，提示MTHFR基因C677T在非综合征性唇腭裂家庭中不存在遗传失衡。此外，总突变等位基因频率在患儿父母与对照儿童父母间差异无统计学意义，因此认为MTHFR基因C677T基因多态性可能与非综合征性唇腭裂的发生无相关性。Jugessur等［19］的研究显示，患儿MTHFR基因CC667T或A1298C多态性对非综合征性唇腭裂发生风险无影响，C677T突变的患儿母亲娩出非综合征性唇腭裂的风险较低，但MTHFR基因C677T多态性患儿单纯腭裂的发生风险提高了两倍，而该基因型母亲对单纯腭裂发生率无影响。单体型传递不平衡试验（TDT）显示，除677T及1298A外，其它单体型无过度传递现象。Shotelersuk等［20］的研究显示，在泰国人群中，患儿MTHFR基因C677T或A1298C多态性与非综合征性唇腭裂无相关性。Lu等［21］对中国的东北人群进行研究，亦发现该两个位点多态性与非综合征性唇腭裂发病无关，此外单体型分析也未发现有过多传递给后代。在意大利人群中，Pezzettil等［22］也未发现患儿的这两个多态位点突变率与对照有统计学差异，但发现多数孕妇MTHFR活性降低的原因是由于MTHFR等位基因有677C→T突变，这可能提高其娩出非综合征性唇腭裂患儿的风险。然而，卢丹等［23］在中国山东地区非综合征性唇腭裂的相关性研究中发现，MTHFR基因C667T多态性与该病的发生密切相关，与患儿父母的基因型存在相关性；T基因在母子组合的研究中有统计学意义，父母传递给子代的T等位基因对患儿患非综合征性唇腭裂有重要作用。郭晋臻等［24］以中国东北地区97个非综合征性唇腭裂核心家庭和104个对照家庭为研究对象，采用人群关联研究和家系为基础的关联检验方法分析得出，MTHFR基因C677T位点多态性与非综合征性唇腭裂无相关性。然而在中国江苏人群非综合征性唇腭裂的研究中，王丽君等［25］发现患儿组T等位基因频数高于对照组，差异有统计学意义，提示MTHFR基因C677T多态与中国江苏人群非综合征性唇腭裂的发病密切相关。

有关MTHFR基因多态性与非综合征性唇腭裂关系的诸多研究结果不一致，这可能是由以下原因造成：①与人群遗传异质性的存在有关，非综合征性唇腭裂在不同种族和地域的人群中易感基因可能不同，即使同一基因中，突变的位点和组成也可能不同，也许MTHFR基因的不同多态性不是这个研究人群非综合征性唇腭裂发生的易感因素，却是另一人群的易感因素［26-27］。②非综合征性唇腭裂是多因素、多基因致病，有许多因素和非综合征性唇腭裂的发病都有关系［28］，因此，在以后的研究中应该考虑MTHFR基因多态性与其他多个基因位点的协同作用，以及考虑环境和MTHFR基因多态性的协同作用与非综合征性唇腭裂的关系。

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Research Progress of the relationshiP between MTHFR gene and nonsyndromic cleft liP and/or cleft Palate

XU Wei HAN Wei-tian▲
Key Laboratory of Reproductive Health of Liaoning Province；Research Institute of Family Planning of Liaoning Province，Shenyang 110031，China.

［Abstract］Nonsyndromic cleft lip and/or cleft palate is a birth defect，its etiology is very complicated.Methylenetetrahydrofolate reductase（MTHFR）gene is one of the strongest candidates associated with risk to nonsyndromic cleft lip and/or cleft palate，there is a significant difference in the incidence correlation of the different MTHFR loci in different populations and nonsyndromic cleft lip and/or cleft palate.This paper will review on this issue.

［Key words］Methylenetetrahydrofolate reductase gene；Nonsyndromic cleft lip and/or cleft palate；Susceptible gene；Variant［中图分类号］R722.19

［文献标识码］A

［文章编号］1674-4721（2016）04（b）-0020-03

［作者简介］胥威（1981-），女，硕士，助理研究员

收稿日期：（2015-10-28 本文编辑：祁海文）